一氧化二氮濫用致肺栓塞的臨床分析

王 麗，李 悅，趙雪梅，安樹昌，鐵常樂，王 倩，汪仁斌，張 瑾，王天祎，段曉慧，董明睿，劉 芳★

（1.清華大學第一附屬醫院 神經內科，2.放射診斷科，3.呼吸科，北京 100016；4.中日友好醫院 神經科，5.胸外科，6.檢驗科，北京 100029）

一氧化二氮（nitrous oxide，N2O）俗稱笑氣，是一種無色、微甜的小分子無機化學物質，被廣泛應用于麻醉、鎮痛領域，已在臨床應用了150 多年[1]。因吸入N2O 后會在短時間內產生快感，加之青少年喜歡追求新鮮刺激，將其視為聚會時“調動氣氛” 的物品，上癮者可以連續吸入成百上千支。N2O 濫用在世界各地有愈演愈烈的趨勢，近5年濫用笑氣現象逐步從國外蔓延到國內。N2O 相關神經系統損害如脊髓亞急性聯合變性[2]以及周圍神經病變[3]逐漸得到關注。本研究團隊自2015年10月收治國內第1 例因為吸食笑氣成癮導致癱瘓的患者以來[4]，目前已接診來自全國各地的“笑氣中毒”患者一百余例。我們臨床研究笑氣濫用致脊髓[2]、周圍神經[3]、精神及認知損害[5]的同時，發現少部分患者出現胸悶、憋氣、呼吸困難以及發熱等呼吸系統癥狀，被確診為多發肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。由于國內外對N2O 濫用致肺栓塞的報道甚少，本研究選取4 例N2O 濫用致神經系統損害病程中合并PE 患者，系統回顧分析其臨床和影像學特點，探討可能的發病機制，以提高臨床醫師對N2O 濫用危害的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1月～2020年12月在中日友好醫院和清華大學第一附屬醫院神經內科就診的N2O 濫用致神經系統損害病程中合并肺栓塞患者4 例。全部為男性，年齡21～29 歲，平均24.75±3.50 歲。N2O 接觸史：3～24 個月，平均接觸時間13.50±9.04 個月。發病前均頻繁大量吸食N2O。本研究為橫斷面研究，通過中日友好醫院倫理委員會審核批準（編號：2018-34-K25），所有受試者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇入選標準

（1）病程中明確的吸食N2O 史；（2）肺栓塞診斷均符合2018年中華醫學會呼吸病學分會肺栓塞與肺血管病學組制定的《肺血栓栓塞癥診斷與預防指南》[6]。

1.3 臨床資料收集

由神經專科醫師對所有患者進行詳細的臨床資料登記（包括性別、年齡、病史、家族史等）并進行全面的內科及神經系統查體，同時完善實驗室檢測、肺動脈CTA、頸胸椎磁共振及神經電生理檢查。急性肺血栓栓塞癥（APTE）直接征象包括：肺動脈內低密度充盈缺損、 軌道征或完全充盈缺損、遠端血管不顯影；間接征象包括：肺梗死或盤狀肺不張、 中心肺動脈擴張及遠端血管分布減少或消失等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床表現及特點

表1 示，4 例患者均長期大量吸食N2O，其中1 例表現為胸痛（病例1）、2 例表現為胸悶伴有呼吸困難（病例1 和2）；1 例伴有發熱、咳嗽（病例2）。其中3 例伴下肢水腫。4 例患者均有肢體麻木、無力、認知或精神受損癥狀，其中3 例有足下垂、 行走困難，2 例有排尿困難。病例1 和病例2就診神經內科前曾因胸痛或胸悶于當地醫院呼吸科診斷為肺栓塞。病例3 和病例4 無明顯臨床表現，于神經內科診治時篩查出肺栓塞。

表1 N2O 濫用致肺栓塞患者的臨床表現及特點

2.2 實驗室檢測

表2 示，4 例患者中1 例維生素B12水平降低（其余3 例入院前已補充維生素B12），3 例血同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平異常增高且存在MTHFRC677T 基因突變，2 例血紅蛋白（HGB）含量下降。4 例患者出現肺栓塞時D-二聚體均升高，2 例纖維蛋白原水平升高，2 例纖維蛋白原降解產物明顯升高。

表2 N2O 濫用致肺栓塞患者的實驗室檢測結果

2.3 動脈血氣分析

所有患者出現可疑急性肺栓塞時均完成動脈血氣分析檢查，其中3 例氧分壓下降，2 例氧飽和度下降。平均pH 值為7.44±0.02，平均CO2分壓為38.27±2.99mmHg，平均氧分壓為73.68±8.49 mmHg，平均氧飽和度為94.15±2.94%。

2.4 影像學檢查

4 例患者行肺動脈CT 造影（CTA）檢查均確診為肺栓塞，均表現為雙側肺動脈栓塞（圖1、圖2A，見封二）。3 例患者超聲發現下肢深靜脈血栓形成。3 例患者頸胸椎磁共振發現脊髓后索 “倒V”征（圖2B，見封二）。

圖1 病例3患者肺動脈CTA發現右肺下葉肺動脈分支近段栓塞（A.橫斷面；B.冠狀面；C.矢狀面）。圖2 病例4患者影像學檢查。A.肺動脈CTA顯示左肺下葉前內基底段和外基底段動脈近段栓塞（明顯充盈缺損）；B.頸椎MRI T2序列，第4頸髓后索倒V型高信號。圖3 病例2肺栓塞后3個月復查肺動脈CTA，示左肺下葉外側基底段胸膜下梗死灶。

2.5 神經電生理檢查

4 例患者均出現神經源性損害，感覺和運動神經均受累。運動神經傳導顯示遠端運動潛伏期延長、 運動傳導速度減慢、 復合肌肉動作電位降低，下肢運動神經病變嚴重程度明顯重于上肢；感覺神經傳導顯示感覺神經傳導速度減慢、 感覺神經動作電位波幅降低，下肢感覺神經病變嚴重程度明顯重于上肢。

2.6 治療及預后

4 例患者均予抗凝治療 （病例1 急診接受阿替普酶溶栓治療），癥狀均有好轉。病例2 肺栓塞后3 個月復查肺動脈CTA，血栓較前減少，遺留左肺舌段及下葉外側基底段栓塞，左肺下葉外側基底段胸膜下梗死灶（圖3，見封二）。

3 討論

因為N2O 在包括我國在內的很多國家未被列為毒品，所以很多人想當然地認為它對人體無害，青少年N2O 濫用逐年增多。2019年在超過30個國家進行的全球毒品調查，顯示在被調查人員最受歡迎的物質中N2O 位居第十[7]。從使用者及研究人員的報告看，N2O 濫用同一些列入管制毒品極其相似，具有類似的性質、過程和成癮發展的可能性[8]，而且其使用者絕大多數為青少年，危害不容小覷。N2O 作為吸入劑濫用可以引起全身多系統、 多器官損害。目前國內外研究多關注N2O相關神經系統損害，關于N2O 與靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE） 相關性的研究僅有個案報告[9，10]，國內尚未見類似報道。

Dimaio 和Garriott 等[11]曾報道4 例急性N2O中毒死亡病例，尸檢發現肺栓塞是主要的致死原因。本研究發現長期濫用N2O 可能會增加肺栓塞和深靜脈血栓 （deep vein thrombosis，DVT） 的風險。其可能的發生機制：N2O 通過不可逆氧化維生素B12的鈷中心成為其他鈷胺素類似物，并優先被排出體外，引起維生素B12失活或缺乏，快速抑制蛋氨酸合成酶活性，不能將HCY 轉化成甲硫氨酸，導致高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteine，HHcy）[12～14]。HHcy 已被發現是動脈和靜脈血栓形成的中間因素[15]。本研究4 例患者均為青年男性，并非靜脈血栓高危人群。入院全面篩查，無遺傳性危險因素，考慮為獲得性靜脈血栓。3 例患者體型肥胖，易出現血液高凝狀態[16]。4 例患者均有大量吸煙史，其中3 例患者有HHcy，易引起血管內皮損傷[16]。近年來多項研究顯示HHcy 與VTE 密切相關，已成為獨立危險因素，HHcy 可增加炎癥反應與氧化應激，促進了靜脈血栓的發生、發展。并且，血漿Hcy 水平與VTE 患者的病情嚴重程度及預后相關[17]。病例2 以胸悶伴嗜睡首先就診于呼吸內科，診斷為肺栓塞，進一步排查病因，發現Hcy 顯著升高。患者未向醫生提供吸食N2O史，也不知道N2O 濫用的危害，出院后繼續大量吸食N2O 1 個月后出現肢體無力，不能行走。Den 等報告1 例由N2O 濫用引起的主動脈弓血栓患者停止使用N2O 后，HCY 水平降低，但再次復吸后，HCY 則顯著 上升[18]。另外，病 例1、2、3 均有MTHFR 基因C677T 位點突變，可引起MTHFR 活性降低，進一步增加HHcy 及深靜脈血栓形成的風險[19]。

本研究4 例患者均長期濫用N2O，經常處于醉生夢死的狀態，從醒來就吸，吸到睡覺，長期久坐不動，運動明顯減少，另外，長期濫用N2O 引起脊髓及周圍神經病變，出現下肢無力，靜脈回流障礙，導致下肢水腫。病例1 肺栓塞前1 個月因下肢無力臥床，病例2 怕被家長發現，常躲在車里吸食。病例4 癱瘓嚴重伴下肢明顯水腫。此3 例患者均有下肢腫脹，超聲發現下肢深靜脈血栓形成。下肢無力癱瘓導致靜脈血流淤滯[16]是肺栓塞、深靜脈血栓的促進因素。因此，N2O 濫用致肺栓塞主要來自深靜脈血栓。

根據病史和檢查資料，N2O 濫用可能是這些年輕人肺栓塞的關鍵環節，即使同時存在其他靜脈血栓形成的危險因素。因此，長期N2O 濫用的青少年也是靜脈血栓的高危人群。本研究發現，合并肺栓塞患者存在血漿D-二聚體升高、呼吸道癥狀或下肢腫脹，可作為此類患者的預警指標之一，值得臨床醫師重視，必要時盡快完善肺動脈CTA，減少誤診。對此類患者，除常規抗凝或溶栓治療外，還需補充維生素B12和葉酸糾正HHcy，加強教育、避免復吸以防止PE 復發。