沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭患者中的滴定方法探討

孫志飛，徐 忠，辛 利，張曉磊，王小丁

心力衰竭是心血管病患者住院和死亡的重要病因，隨著老齡化進程的加快，患病人數將會持續增加；同時心力衰竭患者的住院率、病死率居高不下，給家庭及社會帶來了沉重的負擔［1，2］，因此需要探索能夠進一步降低心力衰竭住院率、病死率的治療手段。

神經內分泌系統參與心力衰竭的發生、發展，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）和交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS）持續激活是導致心力衰竭的不利因素。RAAS 和SNS 激活的同時，利鈉肽系統也被激活，利鈉肽具有促進尿鈉排泄、舒張血管、拮抗RAAS 等作用，同時也可降低SNS 的活性，故我國心力衰竭指南推薦將重組人腦利鈉肽用于急性失代償期心力衰竭患者，來改善心力衰竭患者血液動力學及臨床癥狀［3］。因此通過其他方式增加利鈉肽水平成為另一個新方向。利鈉肽的代謝主要通過自身受體介導清除和腦啡肽酶（Neprilysin，NEP）的降解兩條途徑，所以通過抑制NEP，可以升高心房鈉尿肽及血漿B 型利鈉肽水平，故沙庫巴曲纈沙坦應運而生。2014 年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）年會公布的PARADIGM-HF 研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696）與依那普利相比可以進一步降低心血管死亡或心力衰竭住院風險20%［4］。

正是基于PARADIGM-HF 研究，歐美指南均對沙庫巴曲纈沙坦做出了Ⅰ類推薦。由于各種原因我國心力衰竭患者使用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑達標率較低，有研究顯示我國某些地區能夠達到靶劑量的僅為2%［5］。而PARADIGM-HF 研究，是基于依那普利使用達到靶劑量之后，能夠耐受的患者才能接受沙庫巴曲纈沙坦治療，故此研究中使用沙庫巴曲纈沙坦的方法尚不能完全適用于我國的臨床真實世界；且沙庫巴曲纈沙坦的臨床滴定方法大多是參考PARADIGMHF 研究進行制定的，故其滴定方法在我國仍缺乏一定的循證醫學證據。筆者結合我國現狀，對沙庫巴曲纈沙坦在我國心力衰竭患者中的滴定方法進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取筆者醫院2019 年6 月—2020年6 月于心內科住院的慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者97 例，均獲得知情同意，且試驗方案經過醫院倫理委員會批準。納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）紐約心臟協會（new york heart association，NYHA）心功能Ⅲ或Ⅳ級；（3）符合射血分數降低心力衰竭的診斷標準［6］；（4）服用腎素血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibition，ACEI）或腎素血管緊張素受體拮抗劑（Renin angiotensin receptor blocker，ARB）未按指南［6］進行滴定。排除標準：（1）癥狀性低血壓或收縮壓＜110 mmHg；（2）腎小球濾過率＜60 ml/min·1.73 m2；（3）血清鉀＞5.2 mmol/L；（4）肝損害；（5）對沙庫巴曲纈沙坦活性成分或任何輔料過敏者。

1.2 研究方法入組的所有患者，若服用ACEI 類藥物，則給予停用36 h 之后開始給予沙庫巴曲纈沙坦，若服用ARB 類藥物，則停用24 h 后給予服用沙庫巴曲纈沙坦。經隨機數表法給予分組，其中對照組按照沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥公司，J20171054）說明書對沙庫巴曲纈沙坦進行滴定，即起始劑量為50 mg，2 次/d。根據患者耐受情況，每2～4 周倍增1 次，直至達到每次200 mg 每天2 次的目標維持劑量，若給予患者倍增后，患者不能耐受則順延至下兩周再次給予倍增，連續3 次倍增不能耐受，則給予患者當前劑量維持。研究組患者滴定方法為：起始劑量為100 mg，2 次/d。根據患者耐受情況，每1～2 周倍增1 次，直至達到每次200 mg 每天2 次的目標維持劑量，若給予患者倍增后，患者不能耐受則順延至下一周再次給予倍增，連續3 次倍增不能耐受，則給予患者當前劑量維持。為增加患者服藥依從性，設立微信群，提醒患者按時服用藥物，且患者更改劑量時，要求患者攜帶所服用藥物的包裝盒。每次滴定完畢后1 周均對患者行血鉀、腎功能檢查。并在滴定后3 d 囑患者進行自測血壓，若收縮壓＜90 mmHg 或出現頭暈、黑蒙等低血壓癥狀，則給予調整回原劑量。對所有患者進行隨訪3個月。對2 組患者的年齡、性別、導致患者出現心功能不全的原因（冠心病、瓣膜性心臟病、高血壓、心肌病等）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、血鉀、血肌酐、收縮壓、心功能分級、服用藥物（ACEI、ARB、β-受體阻滯劑、螺內酯、利尿劑）等基本資料進行比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 觀察指標隨訪期間對以下指標進行觀察并統計：（1）能夠耐受200 mg 每天2 次的最大劑量患者的數量；（2）達到最大耐受劑量所需要的天數；（3）低血壓及癥狀性低血壓患者數量；（4）血鉀＞5.5 mmol/L 的數量；（5）血肌酐變化＞50%的數量；（6）滴定期間再入院患者數量；（7）最終服用藥物的劑量。

1.4 評價標準（1）最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose，MTD）：指在研究隨訪截止時患者按照研究過程中的滴定方案能夠服用沙庫巴曲纈沙坦的全天最大劑量。（2）癥狀性低血壓：指研究過程中患者收縮壓＞90 mmHg，但出現頭暈、黑蒙等低血壓的癥狀。（3）低血壓：指收縮壓＜90 mmHg 及出現黑蒙、頭暈、惡心、疲勞等癥狀。（4）再入院患者數量：指隨訪過程中患者因心力衰竭加重而入院的例數。（5）最終服用藥物劑量：隨訪結束時患者全天所服用藥物的總量。

1.5 統計學方法采用SPSS 20.0 軟件統計包進行統計分析。計量資料以（）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料以例數與百分比（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料，采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組能夠耐受最大劑量的患者數量及服藥情況比較2 組能達到200 mg bid 推薦劑量的患者數量、所需要的天數、最終患者服用藥物的劑量見表1。

表1 2 組能夠耐受最大劑量的患者數量及服藥情況

2.2 2 組不良反應發生情況比較2 組滴定期間出現高血鉀、低血壓、肌酐升高＞50%以及再入院的例數見表2。

表2 2 組相關不良事件及再入院的例數比較［例（%）］

3 討論

慢性心力衰竭是心血管疾病的終末期表現和最主要的死因，據文獻報道，由CHF 導致死亡的患者總數已經明顯超過腫瘤引起的死亡人數。隨著冠心病、高血壓發病率的上升、人口老齡化加速及各種危險因素的增加，我國慢性心力衰竭的患者數量也在增加［7］。隨著對心力衰竭發病機制的進一步研究，原來的“心-腎”機制被目前的“神經內分泌激活和心室重構”機制代替，治療方案亦從改善短期的血流動力學措施轉為長期的修復心肌的生物學性質策略［8］，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RASS）為神經內分泌機制中的重要一環，RASS 的長期激活在心力衰竭的發生、發展過程中起著重要的作用，可以導致炎癥反應和氧化應激反應活性增加，促進心肌肥厚、間質纖維化，心肌細胞的凋亡，進而使心室出現重構。RASS 的過度激活會導致心血管組織出現一定的不良反應，所以RASS 抑制在心血管疾病的藥物治療中十分重要，作用于RASS 系統的ACEI及ARB 類藥物，在CHF 的治療過程中起到了重要的作用，減少了CHF 患者的病死率，延長了壽命［9］。

雖然ACEI 及ARB 類藥物降低了CHF 患者的病死率并延長了壽命，但針對神經內分泌系統的研究仍未停止。在2014 年歐洲心臟病學年會（European Society of Cardiology，ESC）上公布的PARADIGMHF 研究結果［4］，在心力衰竭藥物治療上引起了重大的轟動，基于PARADIGM-HF 研究結果，2016 年ESC 年會上公布的急慢性心力衰竭指南中首次將沙庫巴曲纈沙坦寫入指南之中［10］；2017 年7 月，沙庫巴曲纈沙坦經國家食品藥品監督管理總局批準在中國市場上市；2017 年美國心臟病協會將此藥寫入心力衰竭管理指南中，并作為治療射血分數減少心力衰竭的Ⅰ類推薦［11］；2018 年我國的心力衰竭管理指南亦將此藥物作為Ⅰ類推薦用于治療射血分數減少心力衰竭患者［3］。上述指南所做出的推薦是基于PARADIGM-HF 研究結果，可見PARADIGMHF 的重要性。

PARADIGM-HF 試驗是隨機、雙盲、活性藥物、平行對照研究。研究分三個階段：（1）篩選符合入組標準的研究對象；（2）單盲導入期；（3）雙盲期。在單盲導入期，符合入組標準的研究對象均需在2 周的時間內達到10 mg 每日2 次的劑量，患者如果不能達到此劑量或不能耐受則剔除，只有能夠達到此劑量并能耐受的患者，則進入24 h 洗脫期，并開始使用沙庫巴曲纈沙坦，并且劑量需在4 周內達到200 mg每日1 次。基于上述研究其滴定方案分為兩種：（1）對于達到ACEI 或ARB 類藥物靶劑量的患者，在使用沙庫巴曲纈沙坦時推薦起始劑量為100 mg，每天1 次，根據患者耐受程度每2～4 周劑量倍增1 次，直至達到每次200 mg 每日2 次的目標維持劑量；（2）對未服用ACEI 或ARB 的患者或未達到靶劑量的患者，推薦起始劑量為50 mg，每天2 次，根據患者耐受程度每2～4 周劑量倍增1 次，直至達到每次200 mg 每日2 次的目標維持劑量。且對于第2 種方案，PARADIGM-HF 研究在單盲期排除掉大約20%不能耐受依那普利靶劑量的患者，且有研究表明大約92%的射血分數減少性心衰（heartfailurewithreducedejectionfraction，HFrEF）患者服用ACEI/ARB 類藥物，但僅僅有大約29%的患者能夠達到靶劑量［12］，在我國基層醫院中能夠達到靶劑量的患者僅僅只有2%［5］，而即使進行專病管理，達到靶劑量的只有34.6%［13］，故PARADIGM-HF 研究與真實的臨床應用中存在著一定的差異。在臨床過程中由于臨床醫師對患者隨訪不夠或患者的依從性較差，未能將服用的ACEI 或ARB 類藥物根據指南要求進行增加劑量，一直服用初始劑量，故存在一定的患者能夠達到靶劑量，但未服用相應劑量的患者，故對于真實的臨床治療過程中，此藥物的滴定方法仍需要進一步的探討。

沙庫巴曲纈沙坦進入人體后代謝為纈沙坦和沙庫巴曲，纈沙坦起到抑制RASS 的作用，沙庫巴曲為NEP 抑制劑。沙庫巴曲纈沙坦要實現雙系統的抑制作用，要同時考慮纈沙坦的血藥濃度及沙庫巴曲的抑制程度。結合纈沙坦及沙庫巴曲的藥理特性［14，15］，將沙庫巴曲纈沙坦的靶劑量定為200 mg 每日2 次。

該研究對入院患者參考PARADIGM-HF 的納入標準，但納入的患者為未能按照指南推薦進行ACEI 或ARB 類藥物滴定的患者，故更貼近臨床，更能指導臨床對此藥物的滴定。該研究的滴定方法較藥物說明書的推薦滴定方法更為激進，此方法能夠使患者盡快達到最大靶劑量或耐受劑量，能夠較快地增加患者體內的藥物濃度，進而更快、更有效地抑制RASS 系統及NEP。而該滴定方法與說明書中推薦方法相比較并沒有降低達到最大劑量及耐受劑量患者的數量，且達到200 mg 每天2 次劑量所需的天數要低于對照組，在最終藥物使用劑量上與對照組無明顯差異，故說明該滴定方法可以縮短滴定時間，更易滴定，進而使更多患者能夠達到最大靶劑量或耐受劑量；該滴定方法組中出現高血鉀、低血壓以及血肌酐增高＞50%患者的比例均高于對照組，而在滴定期間再入院的患者中研究組再入院患者百分比要低于對照組，但均無明顯的統計學意義，故該滴定方法與推薦滴定方法相比較，其安全性無明顯差異。

該研究具有的不足之處，一是入選樣本量較少，且為單中心單盲研究；二是入組患者限定于心功能Ⅲ～Ⅳ級患者，對心功能Ⅰ～Ⅱ級患者的滴定方法仍需進一步的研究；三是隨訪周期較短，對兩種滴定方法對患者的長期預后影響的差異未知。為進一步明確更有效、更貼合臨床的滴定方法，仍需要多中心、大樣本的臨床研究，提供更有力的循證醫學證據。