絕經相關肌肉減少癥的診治進展

李鐵安

絕經后女性體內由于性激素水平的改變，會比男性更容易發生組織結構和器官功能的退行性改變。相關研究已證實，與絕經直接相關的骨骼、肌肉和脂肪成分的變化會直接導致絕經后老年女性機體活動能力的嚴重下降，降低其預期壽命和生命質量，同時造成沉重的社會及經濟負擔［1］。Irwin Rosenberg 在1989 年首次用肌肉減少癥（sarcopenia，SAR）命名了與年齡增長相關的骨骼肌成分和功能的變化。SAR 是以進行性、廣泛性的骨骼肌肌量的減少和（或）肌強度下降或肌肉生理功能減退為特點的臨床綜合征，是導致身體活動性下降的一種退行性疾病，更是導致絕經后女性跌倒致殘的主要風險因素［2，3］。

有關SAR 與絕經的關系近10 年來才逐漸受到重視，國外在SAR 的基礎和臨床研究方面取得了一些進展，但國內有關SAR 的研究仍處于起步階段。該文為厘清絕經與SAR 的關系，理解SAR 與絕經相關的發病機制，探討絕經期女性SAR 的早期篩查方法和開展絕經激素治療（menopause hormone therapy，MHT）在SAR 防治中的作用，對近年來此領域的文獻做一綜述，以加強婦科醫師和骨科醫師對于SAR 的共同認知，做好圍絕經期和絕經后SAR患者的管理并實施規范化防治，以提高絕經女性的生活質量，促進絕經女性健康老齡化。

1 SAR 與絕經的關系

人體骨骼肌含量的峰值大約出現在25 歲左右，30 歲后隨著年齡的增長，不論男女其肌肉的力量都會出現緩慢地衰退。39 歲前男女SAR 的患病率分別是20%和24%。而女性到了圍絕經期和絕經后，由于卵巢功能的衰退，性激素水平分泌的降低，肌肉的含量和肌肉的力量會進入快速下降階段，導致中老年女性SAR 的患病率比男性表現的更為嚴重。大多數女性卵巢功能衰退開始于40 歲，50 歲左右卵巢功能衰退會導致絕經。有關SAR 的流行病學研究表明，40～49 歲女性SAR 的患病率達到37%，比同年齡段的男性高出10%。50 歲后女性SAR 的患病率在60%，60 歲以上達到70%，而老年男性SAR 的患病率為50%［4］。這些數據表明，SAR 會伴隨著絕經而出現，且絕經會加速疾病進程。

2 SAR 與絕經相關發病機制的研究

2.1 絕經期激素變化與SAR 的發生絕經是卵巢功能衰退的體現。由于絕經前后女性內分泌激素的變化，將發生一系列嚴重危害女性生命質量的健康事件，包括骨質疏松癥、SAR、心血管疾病與老年癡呆等［5］。大量研究證實，雌激素、雄激素、胰島素、生長激素和糖皮質激素等均與SAR 的發生密切相關。

基礎研究證實，肌衛星細胞是17β-雌二醇的靶細胞，雌激素對骨骼肌的功能促進有積極作用。雌激素可以改善骨骼肌環境的IL-6、TNF-a 等炎癥因子水平，從而促進肌衛星細胞的激活和增殖分化，加快骨骼肌的自身修復；雌激素具有抗蛋白分解的作用，由此減緩了老年女性骨骼肌蛋白的分解速率；雌激素還通過提高肌神經的敏感性從而提高身體的活動能力［6-8］。隨著卵巢功能的衰退，雌激素水平的下降會使快肌纖維更容易發生功能喪失，從而促進SAR 的發展［9］。Messier 等［10］發現，圍絕經期女性體內雌激素水平的大幅降低與SAR 肌肉質量的丟失密切相關。由此認為，絕經后女性雌激素水平的降低對SAR 的發生與發展有促進作用。

女性的圍絕經期和絕經后同樣存在著雄激素的生成減少，不僅表現為卵巢間質分泌睪酮（DHEA）能力的下降，腎上腺分泌硫酸脫氫表雄酮的能力也會隨著年齡的增長而逐漸減少。體外試驗揭示睪酮可促進星形細胞的數量，且為主要的調控因子［11］。臨床研究結果表明，圍絕經期女性硫酸脫氫表雄酮水平的降低與肌肉總量的減少以及肌肉力量的下降有關［12］。但有關雄激素與SAR 的關系尚存爭議，大多數觀點認為雄激素分泌的不足可促進骨骼肌蛋白質分解和肌肉流失，從而引發SAR［13］；但有觀點認為雄激素補充治療對肌肉質量的改善作用并不顯著［14］。

絕經后女性雌激素水平的降低會伴發胰島素抵抗和糖尿病的發病率持續升高，老年女性糖尿病患者SAR 的患病率顯著高于血糖正常的人群［15］，其機制在于胰島素不僅能加快肌肉內Ⅱ型肌纖維的蛋白質合成的翻譯過程，又可通過刺激細胞內鈣離子，增強肌肉收縮力。如果發生胰島素抵抗，則肌肉的生長和收縮將受到抑制［16］。Kim 等［17］發現在40～59 歲女性人群中，有糖尿病和無糖尿病組之間SAR患病率有顯著性差異（16.7% vs 4.1%，P=0.002）；60歲以上糖尿病患者中，SAR 患病率男性為19%，女性為27%，與血糖正常人群相比（男性5.1%，女性14.0%），差異有統計學意義。

絕經后由于下丘腦-垂體-生長激素軸功能的進行性衰退，生長激素和胰島素樣生長因子（Iinsulin-like growth factor-1，IGF-1）的分泌逐漸降低。生長激素能增加氮潴留和蛋白質合成，IGF-1 是肌肉修復和生長的主要介質，故生長激素與IGF-1 水平的下降參與增齡性肌肉萎縮的發生［18］。糖皮質激素通過抑制蛋白質合成并刺激蛋白水解，產生與胰島素相反的分解代謝作用。絕經后下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能障礙表現為糖皮質激素的分泌增加，該過程亦參與了SAR 與胰島素抵抗的發生發展［18］。

2.2 絕經伴發的衰老與SAR 的發生衰老會伴隨絕經而出現。在人類漫長的進化歷程中，肌肉、骨頭和關節一直是為工作40～50 年而準備的。女性50歲以后，肌肉質量和力量分別以每年0.5%～1%和2%～3%的速度下降，因此在絕經后的30 年內，神經-肌肉功能的減弱是必然的。衰老導致的α 運動神經元的丟失和星狀細胞功能的受損是SAR 發病的兩大關鍵因素。老年女性α 運動神經元的丟失會達50%，將導致Ⅱ型肌纖維因失去神經支配而萎縮、丟失，直接導致肌肉的協調性下降和肌肉強度的減弱。星狀細胞數量和募集能力的下降，在應對肌肉損傷時同樣會發生修復困難，直接影響肌肉損傷后力量的恢復。另外，與衰老相伴的全身慢性炎癥狀態是SAR 重要的危險因素［19］。有研究發現，具有分解代謝活性的炎性細胞因子如IL-6、TNF-α 與合成代謝因子如性激素、IGF-1/GH 的比值降低是導致SAR 發生的主要原因［20］。Elena Zoico 等［21］經過對棘旁肌活檢發現肌纖維化值越高，高敏C 反應蛋白（High sensitive-C reactive protein，hs-CRP）水平越高，由此看出炎癥因子對SAR 的發生有促進作用。

2.3 絕經伴發的肥胖與SAR 的發生肥胖會伴隨絕經而出現。雌激素分泌的減少會出現下丘腦與垂體功能的功能亢進以及自主神經的功能紊亂，引發食欲亢進而肥胖。與增齡相關的運動能力下降同樣是絕經后女性肥胖的主要因素。肥胖是體內脂肪成分的增加或者脂肪成分在體內的重新分布，脂肪細胞會滲入肌肉組織中［22］。絕經相關的骨骼肌質量的下降會伴隨肌纖維內脂肪細胞體積的大量增加，Jubrias 等［23］研究發現絕經后女性骨骼肌內脂肪的含量是青年女性的2 倍，這種變化導致肌肉強度和肌肉力量的顯著下降，SAR 與肥胖同時存在的狀態，稱為肌少癥性肥胖（sarcopenic obesity，SOB）［24］。SOB 會加劇SAR 的進展，其機制在于脂肪細胞的肥大，增生和活化會導致促炎巨噬細胞和其他免疫細胞的聚集，以及各種脂肪因子的分泌異常，這些異常分泌的脂肪因子和免疫細胞釋放的細胞因子、趨化因子一起形成局部促炎狀態［25］。此外，肥胖脂肪組織的特點是過度產生和破壞儲存脂質的能力，脂質會在骨骼肌外積聚。這些肌內脂類及其衍生物誘導線粒體功能紊亂，其特征是β-氧化能力受損，活性氧生成增加，提供脂毒環境和胰島素抵抗，并增加某些促炎性肌動蛋白的分泌，這些肌動蛋白可通過自分泌或旁分泌方式促進炎癥因子的分泌。總之，這些肌動蛋白可能在炎癥時加劇，也支持形成慢性低度全身炎癥的過程，總體上建立一個維持骨骼肌炎癥的有害惡性循環，從而觸發和支持SAR 的發展［26］。

3 絕經女性SAR 的篩查和診斷

目前國際上對SAR 尚無統一的篩查方法和診斷標準。2014 年亞洲SAR 工作組（AWGS）根據2010 年歐洲老年人SAR 工作組（EWGSOP）的診斷標準，對亞洲人群SAR 的診斷標準做出了調整［27，28］：（1）肌量減少：采用雙能X 線吸收法或生物電阻抗法測定四肢骨骼肌指數（ASMI），ASMI<5.4 kg/m2（吸收法）或<5.7kg/m2（阻抗法）。（2）肌肉功能下降：日常步速<0.8 m/s。（3）肌力下降：優勢手的握力<18 kg。滿足第（1）加上（2）、（3）中任意一條，可診斷為SAR。2016 中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會［29］建議SAR 的篩查與評估步驟如下：（1）先行步速測試，若步速≤0.8 m/s，則進一步測評肌量；步速>0.8 m/s 時，則進一步測評手部握力。（2）若靜息情況下，優勢手握力>18 kg，則排除SAR；若<18 kg，則要測評肌量。（3）若肌量正常，則排除SAR；若肌量減少，則診斷為SAR。鑒于上述國內外SAR 的篩查和診斷項目耗時費力，故在臨床實踐中一直阻滯了SAR 的快速臨床診斷。目前多項研究推薦將SARC-F 量表（Strength，Assistance walking，Rise from achair，Climb stairs and falls，SARC-F）作為一種快速簡易診斷SAR 的有效手段［30］，SARC-F 量表由五個評估項目組成：肌肉力量、輔助行走、座椅起身、爬樓梯和跌倒；得分范圍為0～10 分，得分≥4分即為SAR。有研究表明，SARC-F 量表敏感性和特異性與使用EWGSOP 診斷標準相似［31］。

鑒于我國SAR 的研究剛剛起步，建議婦科醫師要對SAR 有足夠的認知，一定要重視圍絕經期和絕經后女性SAR 的早期篩查。更年期特色專科門診工作中可將SARC-F 量表中的篩查項目列為常規，對于篩查異常的患者應建議其轉診骨科治療。這樣可以實現圍絕經期和絕經后女性多學科的綜合健康管理，以達到早期診斷和早期干預SAR 的目的。

4 絕經女性SAR 的防治

SAR 對絕經女性的危害包括活動受限、發生跌倒和脆性骨折的風險。SAR 會使絕經后女性的獨立活動能力受到限制，例如影響走路、提物或爬樓梯等動作。Menant 等［32］通過對419 名社區老年人下肢力量、平衡力、活動能力進行評定和跟蹤隨訪，發現SAR 患者在傾斜平衡、步進反應時間、步態速度和移動性測試中表現不佳，且在家跌倒的可能性比非SAR 的同齡人高43%。與非SAR 患者相比，SAR 患者的起跳持續時間延長，且ASMI、握力和步速均較低［33］。SAR 患者活動受限后將導致久坐，缺乏運動，進而肌膜完整性降低、肌膜損傷增加、膜氧化還原環境改變，促進SAR 的進展，形成惡性循環［34］。SAR還會導致其患骨質疏松癥的風險顯著增加。Samu Sjoblom 等［35］對590 例絕經女性的橫斷面研究表明，SAR 患者骨質疏松的發生風險較非SAR 者增加12.9 倍，骨折風險增加2.7 倍。總之，SAR 和骨質疏松癥均會伴隨著絕經而出現，它們交織在一起，可顯著增加絕經后女性跌倒的風險，脆性骨折作為跌倒的后果，嚴重影響了老年女性的生活質量和存活率［36］。肌肉骨骼疾病已經成為21 世紀嚴重的公共健康問題，目前主要的防治措施包括營養療法、運動療法和藥物治療等［37-39］。

4.1 營養療法蛋白質攝入量與肌肉的質量和力量呈正相關，機體從食物中吸收的蛋白質可促進肌肉蛋白質合成。2015 年國內營養學會專家共識［40］指出，在抗阻訓練后補充含有乳清蛋白和酪蛋白的牛奶和魚油能使老年人肌力和肌肉蛋白的合成能力顯著提高；補充維生素可有效改善老年人的四肢肌肉力量。最近的證據［41］支持健康老年人蛋白質攝入量建議為1.0～1.2 g/kg·d；平均分布的進餐蛋白質攝入量或每餐最少蛋白質可能有益。此外，維生素D補充量為800～1000 U，特別是維生素D 狀態較低時，ω-3 多不飽和脂肪酸3 g/d 可能有利于身體功能、肌肉質量和力量，為預防肌細胞減少和功能下降的重要干預策略。

4.2 運動療法運動是防治SAR 的重要手段，運動可以幫助個體獲得和保持肌量和肌力、增加骨強度、同時防治肥胖。但目前對防治SAR 所需運動的具體強度和時長尚無定論，建議絕經后女性運動方式的選擇要因人而異，身體條件不受制約的可采取適當的有氧運動和抗阻運動。一般情況下，推薦進行的有氧運動為中等強度的健步走訓練，抗阻運動需運用啞鈴等器械［42］。

4.3 藥物治療絕經激素治療（MHT）在大量的基礎研究中被證實可以減少與年齡相關的肌肉含量損失、肌肉功能的喪失以及骨骼肌中脂肪組織的積累［43］。MHT 可以通過提高抗阻力訓練后骨骼肌的蛋白質合成速率，對骨骼肌和肌腱的結締組織均有合成代謝作用，還可以影響基質的結構和力學性能。MHT 可影響細胞骨架和細胞基質蛋白等基因的表達，對IGF-I 有刺激作用，并在IL-6 和脂肪因子調節中發揮作用［44］。蛋白質糖基化是O-GlcNAc 轉移酶（OGT）介導的一種重要的翻譯后調控機制。OGT將O-GlcNAc 部分連接到蛋白質上，而OGlcNAcase（OGA）則催化O-GlcNAc 的去除。在骨骼肌中，O-glcN 酰化的持續增加與肌肉萎縮有關。27名50～57 歲的女性參與了一項為期1 年的隨機安慰劑對照試驗發現，MHT 抑制了OGT mRNA 上調，增加OGA mRNA 表達水平，OGT/OGA 基因表達比例的變化與膝伸肌截面積的變化呈負相關，這可能是MHT 預防衰老性肌肉質量損失的機制之一［45］。

大多數臨床研究中MHT 同樣被證實可以提高肌肉質量和骨骼密度，減少脂肪含量。Hansen 等［46］研究發現絕經后女性每天補充2 mg 雌二醇，在32和64 周的隨訪中發現脊柱和髖骨密度較對照組增加5.4%～7.6%，腹部脂肪與瘦軟組織比值下降18%。但Follis 等［47］研究發現MHT 組與對照組相比，在MHT 應用第3 年的隨訪中，MHT 組的瘦體重損失較低；然而，在隨訪的第3 年和第6 年之間，這種聯系發生逆轉，表明使用MHT 治療SAR 有短期益處，但沒有長期益處。筆者認為，MHT 對SAR 防治的應用效果受雌激素劑量、用藥時間、運動、飲食和藥物等多種因素影響，不同的應用時機也會出現應用效果的明顯差異，因此需要更多設計良好的臨床研究才能得出更加科學的結論。

脫氫表雄酮（DHEA）和睪酮是治療老年男性肌萎縮的重要選擇，但在老年女性中的研究結論不一。Kenny 等［48］對99 名絕經后SAR 女性進行研究，試驗組給予50 mg/d DHEA，對照組給予安慰劑，6個月后試驗組女性下肢力量和功能得到顯著改善。而Nair 等［49］給予60 歲以上的受試者每日補充50～100 mg 脫氫表雄酮，3～9 個月后并不能有效提高肌力和改善體成分。因此，DHEA 補充劑治療SAR 的臨床有效性仍需進一步研究。

SAR 是與絕經內分泌激素變化、衰老、肥胖、慢性炎癥機制相關的復雜疾病。盡管目前對于SAR 的研究仍處于起步階段，對于SAR 的篩查標準和治療方案仍存有爭議，但在圍絕經期早期進行篩查、營養干預、推薦適宜的有氧抗阻運動、同時給予積極的MHT 治療可顯著改善絕經后女性的肌肉量和肌力。隨著家庭-社區-社會預防措施和科普教育的進行，骨科和婦產科醫師聯手開展多學科合作的模式必能將SAR 對絕經后女性的危害降至最低，對實現健康中國有極大的社會意義。