右美托咪定對重度顱腦損傷患者術后中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白和腎損傷因子-1的影響

薛 露，孫文斌，梅海峰，朱志云

（泰州市人民醫院 重癥醫學科，江蘇 泰州 225300）

嚴重創傷、重癥感染以及重大手術等傷害性事件均能使患者暴露于強烈的應激境況，從而使患者遭受更嚴重的二次打擊。以往研究顯示，氧化應激反應中大量產生的活性氧、炎癥反應因子等，可導致重要臟器如肺、腎臟的損害，嚴重影響患者的術后恢復及預后[1-2]。顱腦損傷患者不僅腦組織損傷大，應激反應強，圍術期急性腎損害也是常見并發癥之一。重度顱腦損傷的急性腎損害發生率為18.71%，嚴重影響患者預后[3]。右美托咪定是一種新型鎮靜劑兼具鎮痛效能，還有一定的抗炎、抗氧化、腦保護作用，在腦損傷中應用逐漸增多[4]。既往使用右美托咪定治療顱腦損傷的研究多側重于顱腦保護，對腎功能影響的研究較少。NGAL 和KIM-1 是新型評估腎功能的生物學標記物，與傳統腎功能指標肌酐、尿量相比，可在發病早期識別腎損傷，但尚缺乏對顱腦損傷患者的研究報道。本研究對重度顱腦損傷患者應用右美托咪定，觀察其對患者NGAL、KIM-1的變化及預后影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院ICU 在2019 年9 月至2020年10月期間收治的64例重度顱腦損傷并行急診手術的患者為研究對象，男47例，女17例；年齡20～72 歲，平均（42.27±12.27） 歲。本研究經醫院倫理委員會批準，所有入組病例患者家屬簽署知情同意書。

1.2 納入標準與排除標準本研究納入標準：嚴重顱腦損傷開顱術后；術前GCS評分3～8分；術前CT檢查顯示廣泛顱骨骨折，廣泛腦挫裂傷，腦干損傷或顱內血腫；致傷因素有高處墜落傷、交通車禍、工程事故。

排除標準：既往有腦血管意外；嚴重的臟器（心、肝、腎及肺） 功能不全；血液病或者凝血功能障礙等病史；脊髓損傷者；合并其他部位嚴重損傷；GCS評分＞8分。

1.3 方法所有患者均在全麻下行開顱血腫清除和（或） 去骨瓣減壓術，術后入ICU。根據數據表隨機法將研究對象隨機分為A 組（右美托咪定治療組，n=32） 和B 組（對照組，n=32）。2 組患者的年齡、性別、GCS 評分、手術時間等差異無統計學意義（P＞0.05）。A 組先以0.8mg/kg 靜脈緩慢泵注右美托咪定（艾貝寧，江蘇恒瑞醫藥有限公司，0.2mg/2ml，批號：國藥準字H20110248，生產批號19062532） 15min，繼之以0.5mg/（kg h）持續泵注至術后72h；B 組給予等容量0.9% 生理鹽水處理。

1.4 觀察指標與檢測方法（1） 分別于入組即時（T0）、 6h （T6）、 12h （T12）、 24h （T24）、48h （T48）、72h （T72） 時各采集外周靜脈血樣3 ml。采用常州市億能實驗儀器廠生產的LD-3低速離心機，3000 轉/min，離心10 min，取上清液存放于-80℃冰箱（日本SANYO），樣本收集完成后統一檢測。按NGAL 試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司）、KIM-1試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司） 說明書要求通過加樣、棄液、甩干、溫育、棄液、甩干、洗板、加終止物、酶標儀（美國biotek） 依序測量測定血清NGAL、KIM-1 的值；同法測定尿NGAL、KIM-1值。血清Cr在本院生化室采用Olympus AU2700自動生化儀測定。（2） 觀察用藥期間不良反應發生率：心動過緩，心率小于50次/分；低血壓，收縮壓低于90mmHg 或較基礎下降大于20%。（3） 觀察ICU 住院時間，隨訪術后90 天病死率和6 個月格拉斯哥預后評分（Glasgow outcome scale，GOS）。

2 統計方法

采用SPSS17.0 軟件包進行分析處理。計量資料符合正態分布，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用卡方檢驗；重復測量資料采用重復測量方差分析；二元變量的相關分析采用Pearson相關系數。實驗數據用均數±標準差(Mean±SD)表示。P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 2組患者血清KIM-1、NGAL、Cr 水平在不同時間點的比較與T0 比較2 組患者KIM-1、NGAL的水平在T6 -T72明顯增高（P＜0.05）；與B組比較，A 組T6-T24 時的KIM-1、NGAL 水平明顯降低（P＜0.05）。與T0比較2組患者Cr的水平在T6-T72 明顯增高（P＜0.05）；與B 組比較，A 組T48時的Cr水平明顯降低（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者血KIM-1、NGAL、Cr水平比較（± s）

表1 2組患者血KIM-1、NGAL、Cr水平比較（± s）

注：*P＜0.05 與T0比較，#P＜0.05 與B 組比較。

指標KIM-1(ng/ml)NGAL(ng/ml)Cr（mmol/L）組別ABABAB n 32 32 32 32 32 32 T0 15.75±4.17 14.99±2.82 5.90±3.13 6.76±4.08 72.63±11.81 72.91±13.09 T6 20.37±3.69#*23.04±4.08*10.37±3.69#*13.04±4.08*79.94±18.42*81.72±15.20*T12 27.39±4.19#*34.21±4.33*14.45±1.67#*16.35±3.22*77.50±17.26*84.31±9.92*T24 90.78±14.84#*100.85±16.53*50.61±8.17#*56.68±8.91*88.59±10.42*92.63±15.97*T48 81.68±15.85*88.69±15.12*42.18±9.69*43.00±5.66*97.91±14.69#*114.78±24.38*T72 68.77±11.27*71.31±11.98*34.17±5.76*35.87±5.76*116.63±22.89*120.25±20.94*

3.2 2 組患者尿KIM-1、NGAL 水平在不同時間點的比較與T0 比較2 組患者KIM-1、NGAL 的水平在T6 -T72明顯增高（P＜0.05）；與B組比較，A組T6-T24時的KIM-1、NGAL水平明顯降低（P＜0.05），見表2。

表2 兩組尿KIM-1、NGAL水平比較（xˉ± s）

3.3 KIM-1 及NGAL 與Cr 的相關性分析Pearson 相關分析顯示尿KIM-1 水平與NGAL 水平在T0-T48 均呈現正相關（r=1，P＜0.05；r=1，P＜0.05；r=1，P＜0.05；r=1，P＜0.05；r=0.732，P＜0.05）。

3.4 圍術期心動過緩及低血壓發生率2 組患者圍手術期心動過緩及低血壓發生率無統計學差異（P＞0.05），見表3。

表3 2組患者不良反應發生率比較（n=32）

3.5 2 組患者ICU 住院時間和預后與對照組相比，A組ICU住院時間更短，術后6個月GOS預后較好，有統計學差異（P＜0.05）。2組患者90天病死率無統計學差異（P＞0.05），見表4。

表4 2組患者ICU住院時間和預后比較（n=32）

4 討論

急性腎損傷(Acute Kidney Injury ， AKI)是ICU患者中常見的合并癥，可以導致更高的死亡率。陳楠等研究指出AKI發病率約為3.19%，而病死率高達41.9%[5]。臨床上由重度顱腦損傷導致的急性腎損傷引起的后果更嚴重，住院時間更長，病死率更高[6]。顱腦損傷后機體各器官組織出現一系列復雜的病理生理改變。在發病過程中應激性刺激導致交感系統強烈興奮、級聯式炎癥反應瀑布樣釋放等已被證實為影響預后的重要因素。機體各器官組織暴露于大量兒茶酚胺、炎癥介質、氧自由基中，可表現為內皮細胞受損、細胞通透性改變、組織缺血缺氧、全身微循環障礙等病理改變；在腎臟可表現為腎小球、腎小管、腎間質等受損，甚至引起更嚴重的全身多器官障礙[7]。

因此，早期診斷AKI 將使患者獲益增多。血肌酐是診斷腎損傷的傳統及經典指標，但敏感性不高，其升高往往滯后于腎損傷數天，難以發現早期的腎臟損傷。Murty 等研究表明，KIM-1、NGAL 在早期診斷腎損傷方面優于肌酐、尿素氮，能更早、更敏感地反映早期急性腎損傷，是早期腎損傷診斷和判斷預后的標志物[8]。

KIM-1 是一種在正常腎組織中幾乎不表達的跨膜蛋白，研究發現其在腎損傷后短時間內表達可迅速增加[9]。徐良賢等研究指出，早期檢測患者尿液中KIM-1 濃度，動態觀察變化趨勢，可以間接反映腎損傷的程度，為盡早治療提供依據[10]。NGAL 是一種以共價鍵與人類中性粒細胞的明膠酶相連的分泌性蛋白，同樣可以在腎損傷早期表達。自從Mishra J 等發現NGAL 基因可上調AKI的基因后，其他學者相繼研究了腎移植術后AKI 患者的腎、尿、血清、血漿NGAL 等意義[11-13]。Dent CL 和Hasse 等人研究提示NGAL 是心臟術后缺血性AKI的良好的診斷標志物[14，15]。Mishra J 等觀察到，在順鉑誘導的AKI 動物模型中，尿NGAL 在成模后2 h即可被檢測到；而在腎缺血再灌注AKI的動物模型中，成模后3h 同樣可以檢測到尿NGAL[16]。 因此， KIM-1、 NGAL 是可用來監測AKI發生的早期有效標志物。

右美托咪定（DEX） 是咪唑類衍生物，美托咪定的活性異構體。其作為一種新型、高效、高選擇、高特異性的α2腎上腺素能受體激動劑，近年來被廣泛應用于重癥監護病房，取得了良好的鎮靜、鎮痛效果。此外，早期動物研究表明，在膿毒癥休克模型中使用右美托咪定可以增加尿量，降低尿素氮及FENA+，保護腎功能[17]。臨床研究結果顯示其在圍手術期具有抑制交感活性、減少麻醉用藥劑量、保持血流動力學穩定等良好作用。

本研究提示，腦損傷患者早期肌酐水平并未出現明顯變化，在術后48h才出現有意義的改變；而KIM-1 和NGAL 在術后6h 即出現有意義改變，pearson 相關性提示，兩者在判斷腎損傷方面呈現正相關，提示KIM-1 和NGAL 在早期評估腎損傷方面具有重要意義。

本研究結果顯示，顱腦損傷患者術后早期血、尿KIM-1 與NGAL 都呈現不同程度上升，但與B組相比，A 組T6 -T24 時的血、尿KIM-1、NGAL水平明顯降低，提示早期使用DEX 在顱腦術后患者中具有一定的腎功能保護作用。其作用機制可能為：（1） 增加腎臟血流：抗利尿激素和血管加壓素的分泌受到抑制，心房利鈉肽的釋放得到增加；交感神經受到抑制，去甲腎上腺素等兒茶酚胺類物質釋放減少。（2） 增加尿量：維持血流動力學穩定，保證重要臟器（腎臟等） 血流灌注，維持腎血流量和腎小球濾過。（3） 減少炎癥因子釋放：通過α2 受體介導激動PI3K-Akt 信號通路、調控細胞因子，從而減少高遷移率族蛋白-1、TNF-α、IL-6 和IL-10 等釋放，減輕組織炎性反應，抑制細胞凋亡。此外，治療組6 個月GOS 評分高于對照組，差異有統計學意義，提示右美托咪定可改善重度顱腦損傷患者中遠期預后。

綜上所述，右美托咪定可降低重度顱腦損傷患者術后NGAL 和KIM-1 水平，減輕重度顱腦損傷患者圍手術期誘發的腎損傷，對腎臟有一定保護作用。