中藥聯合更昔洛韋治療兒童傳染性單核細胞增多癥有效性和安全性的Meta 分析

楊賢慧，孫曉旭，任玉梅，閆永彬

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450003；3.河南省中醫院，河南 鄭州 450002)

0 引言

傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis, IM）是由EB 病毒（Epstein-Barrvirus, EBV）原發感染引起的單核-巨噬細胞系統急性增生性疾病[1]，常見于3～7 歲學齡前期兒童，其次為幼兒、學齡期兒童[2]，臨床以發熱、咽峽炎、頸部淋巴結腫大為主要癥狀，部分可見肝脾腫大、眼瞼水腫、皮疹等，可累及全身多個系統，常并發肺炎、肝損傷、心肌損害等[3]，少數可出現慢性活動性EB 病毒感染、噬血綜合征等嚴重并發癥[4]。

西醫對于本病尚無特異性的治療手段，以抗病毒及對癥治療為主，臨床表明更昔洛韋對抑制EBV 感染具有了一定的療效[5,6]，但可能對兒童的消化道、神經系統、肝臟功能產生影響，存在白細胞及血小板較少、血尿、感染、心律失常等不良反應。目前經過西藥抗病毒治療，仍有一部分患兒發熱纏綿，或者熱退之后淋巴結和肝脾腫大難以回縮。中藥治療具有多層次、多靶點、低副作用等特點，可有效緩解IM 患兒的臨床癥狀，促進其免疫損害的修復，有助于減少西藥的使用和用量，縮短病程，從而改善患兒生活質量，減少EBV 感染后疾病的惡化[7]，促進疾病向愈。因此，在西醫抗病毒治療的基礎上發揮中醫藥治療優勢極為重要。

在臨床上，中藥聯合更昔洛韋治療兒童IM 取得了良好的療效，已有多項隨機對照試驗發表，顯示了較為滿意的療效及可靠的安全性，然未有針對其有效性和安全性的系統評價發表。因此，本研究對中藥聯合更昔洛韋治療兒童IM 的有效性和安全性進行Meta 分析，客觀評價其臨床療效，以期為本病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究類型為前瞻性隨機對照臨床試驗( randomized controlledtrial, RCT)，無論是否使用盲法。研究對象符合《諸福棠實用兒科學》[1]中關于兒童傳染性單核細胞增多癥診斷標準的患兒。干預措施對照組采用注射用更昔洛韋（每次5mg/kg，每日2 次）靜脈滴注；試驗組在對照組基礎上聯用中藥湯劑口服；兩組同時加用護肝降酶、營養心肌、化痰止咳等對癥治療。主要結局指標：總有效率=痊愈率+顯效率+有效率，次要結局指標：癥狀體征消退時間（包括完全退熱時間、咽峽炎消退時間、頸部淋巴結及肝脾腫大縮小時間）、治療后CD4/CD8 比值、不良反應率。

1.2 排出標準

非前瞻性隨機對照臨床試驗；重復發表的文獻或研究數據重復的研究（保留數據最全的 1 篇)；研究方案設計不嚴謹或數據不完整，無法獲取全文的文獻；小樣本（單個干預組少于30 位患者）的臨床對照試驗；未明確診斷標準及納排標準者；未明確療效評價標準者；與其他治療藥物的對照試驗。

1.3 文獻檢索

中文數據庫檢索中國知網(CNKI)、萬方(Wan-Fang)、維普中文科技期刊(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫網絡(SinoMed)，外文數據庫檢索 CochraneLibrary，PubMed 關于中藥聯合更昔洛韋治療兒童傳染性單核細胞增多癥的隨機對照試驗。檢索時間均從各數據庫建庫至2020 年11 月30日。中文檢索詞為“中藥、更昔洛韋、傳染性單核細胞增多癥、隨機對照”等；英文檢索詞為“RCT, infectious mononucleosis,traditional Chinese medicine, ganciclovir”，采用全字段檢索，模糊匹配，使用相對寬松的方案以盡可能查全。

1.4 文獻篩選、資料提取及文獻質量評價

由2 名研究者根據納入標準獨立篩選文獻、提取分析資料及文獻質量評價，并交叉核對，如遇無法達成一致處，由第3 位研究者參與討論解決。通過NoteExpress 軟件查重、閱讀題錄與摘要進行初篩，復篩下載閱讀全文，嚴格按照納入標準與排除標準，以確定最終是否納入。納入文獻提取信息包括:文獻的基本情況、研究對象的特征、干預方法、偏倚風險的評價、結局指標。文獻質量評價采用Cochrane 手冊中關于RCT的“偏倚風險評估工具”進行。

1.5 統計分析

采用RevMan 5. 3 軟件進行統計分析。二分類變量采用相對危險度(risk ratio，RR)表示，連續性變量采用均數差(mean difference, MD) 表示。兩者均以95% 可信區間(confidence interval，CI)表示。采用χ2檢驗對研究結果進行分析。當異質性檢驗P>0.05，I2<50%時，說明異質性較小，釆用固定效應模型；若異質性檢驗結果P≤0.05，I2≥50%，提示異質性較大，則采用隨機效應模型。對于納入的研究存在顯著的異質性，應說明異質性的來源，采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選流程

共檢索到文獻163 篇，經查重、閱讀題目及摘要后得17篇，再閱讀全文最終納入10 篇符合標準的文獻[8-17]，具體篩選流程見圖1。

圖 1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻特征

最終納入10 篇文獻，共1020 例患者，其中觀察組517 例、對照組503 例。納入的所有研究基線情況均具有可比性，觀察組干預措施為中藥湯劑聯合更昔洛韋及對癥治療，而對照組為更昔洛韋及對癥治療，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征表

2.3 質量評價

采用 Cochrane 風險評價表進行評價。納入研究均采用隨機對照，其中5 項研究采用隨機數字表法[8,10,11,16,17]，1 項研究采用計算機生成隨機數字[13]，1 項研究采用住院號單雙號隨機[14]，3 項研究提及隨機但未介紹具體方法[9,12,15]。所有納入文獻都未提及使用盲法或分配隱藏及是否存在其他偏倚[8-17]。全部研究均未報告是否有脫落病理，存在選擇性報告結果的可能。納入研究的偏倚風險評估見表2、圖2。

圖2 納入研究方法學質量評價

表2 納入文獻風險評估表

2.4 Meta 分析

2.4.1 總有效率

共納入10 項研究[8-17]，異質性檢驗：Chi2=8.27，P=0.51，I2=0%，表明各項研究間具有同質性，使用固定效應模型。森林圖菱形標記落于垂直線右側，表明觀察組療效優于對照組，合并RR 值為1.17，95% CI[1.11，1.22]，整體效果檢驗 Z=6.08 且P<0.01，表明組間療效差異具有顯著性。見圖3。

圖3 總有效率的Meta 分析

2.4.2 癥狀消退時間

2.4.2.1 完全退熱時間

共 納 入7 項 研 究[8,11,13-17]，異 質 性 檢 驗：Chi2=45.16，P<0.00001，I2=87%，結果表明各研究間異質性較大，采用隨機效應模型，結果顯示觀察組退熱時間( d )顯著短于對照組(MD=- 1. 73，95% Cl[-2.26，-1.19]，Z=6.08，P<0.00001) ，見圖4。各研究間的異質性可能來源于，研究對象所處的疾病發展階段不同、中醫證型不同，也有可能源于對癥治療中具體西藥選用不同和劑型不同所致。因納入研究的方法學偏低，故研究結果有待進一步驗證。

圖4 退熱時間的Meta 分析

2.4.2.2 咽峽炎消退時間

共 納 入7 項 研 究[8,11,13-17]，異 質 性 檢 驗：Chi2=22.12，P<0.00001，I2=92%，各研究間異質性較大，采用隨機效應模型，結果顯示觀察組咽峽炎消退時間( d )短于對照組 ( MD=-1.70，95% Cl[-2.63，-0.76]，Z=3.55，P=0.0004) ，見圖5。各研究間中藥用藥方式不統一，有1 項研究采用中藥灌腸的方式給藥，不用同于其他研究采用口服，且各項研究均未對報道用藥依從性，可能是導致異質性的原因，研究結果有待進一步驗證。

圖5 咽峽炎消退時間的Meta 分析

2.4.2.3 頸部淋巴結縮小時間

共納入5 項研究[11,14-17]，異質性檢驗：Chi2=32.00，P<0.00001，I2=87%，各研究間異質性較大，去除可信區間與其他研究幾乎不重合的1 項研究后[15]，剩余4 項研究異質性減小（Chi2=6.34，P=0.10，I2=53%），故采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示觀察組頸部淋巴結縮小時間(d)短于對照組(MD=-2.96，95%Cl[-3.36，-2.56]，Z=14.62，P<0.00001)，見圖6。各研究間的療程設計不統一，有2 項研究療程為7d，有3 項研究療程為14d，有1 項研究療程為10d，有1 項研究療程未明確（7-14d），而是以疾病痊愈時間作為療程記錄。各研究間用藥時間不一致可能是導致異質性的原因，研究結果有待進一步驗證。

圖6 頸部淋巴結縮小時間的Meta 分析

2.4.2.4 肝臟回縮時間

共納入4 項研究[11,14,16,17]，異質性檢驗：Chi2=0.59，P=0.90>0.05，I2=0%<50%，表明各項研究間具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，觀察組肝臟回縮時間(d)短 于 對 照 組（MD=-1.65，95% Cl[-1.93，-1.36]，Z=11.27，P<0.00001），見圖7。

圖7 肝臟回縮時間的Meta 分析

2.4.2.5 脾臟回縮時間

共納入3 項研究[11,14,16]，異質性檢驗：Chi2=1.88，P=0.43>0.05，I2=0%<50%，表明各項研究間具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，觀察組脾臟回縮時間(d)短 于 對 照 組(MD=-2.31，95%Cl[-2.64，-1.97]，Z=13.45，P<0.00001)，見圖8。

圖8 脾臟回縮時間的Meta 分析

2.4.3 治療后CD4+/CD8+水平

共納入5 項研究[8,9,11-13]，異質性檢驗：Chi2=9.14，P=0.06>0.05，I2=56%，表明各項研究間異質性較大，去除1 項權重較大的研究后[11]，剩余4 項研究異質性減小（Chi2=4.54，P=0.21，I2=34%），故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，治療后觀察組CD4+/CD8+水平高于對照組，差異有統計學意義 ( MD=0.19，95% Cl[0.10，0.28]，Z=4.22，P<0.0001)，見圖9。

圖9 治療后CD4/CD8 比值Meta 分析

2.4.4 不良反應率

共納入3 項研究[10,13,17]。不良反應主要為白細胞減少、腎功能損害、肝功能損害、消化道不適、胃腸道不適。3 篇研究均報道了少數病例白細胞減少，且皆發生在對照組。1 篇研究報道1 例肝功能異常加重[13]，考慮可能與更昔洛韋有關，停藥10 天后肝功恢復正常。其余病例所有不良反應均為輕微，未影響治療過程。異質性檢驗：Chi2=0.07，P=0.97>0.05，I2=0%，明各項研究間具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，觀察組對比對照組不良反應發生率低，且差異有統計學意義 (RR=0.14，95% Cl[0.04，0.45]，Z=3.28，P=0.001) ，見圖10。

圖10 不良反應率的Meta 分析

2.5 敏感性分析

本研究對存在顯著異質性的Meta 分析結果（退熱時間、咽峽炎消退時間、頸部淋巴結縮小時間）均進行了敏感性分析，通過逐一剔除文獻，發現Meta 分析結果均未發生逆轉，提示以上結果均較穩健。

2.6 發表偏倚

為排除發表偏移，制漏斗圖。以相對危險度RR 為中心垂線，各研究點在中線兩側分布不完全對稱，提示納入的文獻存在一定的發表偏倚。可能由于納入的研究均為單中心、小樣本研究，未實施隱藏及盲法，治療療程及療效評定標準不統一，或者陰性結果未發表等造成。見圖11。

圖11 總有效率的倒漏斗圖

3 討論

3.1 Meta 分析結果

本研究通過嚴格篩選最終納入10 項研究，主要從總有效率、臨床癥狀體征（發熱、咽峽炎、頸部淋巴結腫大、肝脾腫大）、治療后CD4+/CD8+水平、不良反應率這4 個方面，對中藥聯合更昔洛韋治療兒童IM 的有效性和安全性進行系統評價。研究結果顯示：觀察組治療總有效率高于對照組，對臨床癥狀體征（發熱、咽峽炎、頸部淋巴結腫大、肝脾腫大）的改善優于對照組，治療后CD4+/CD8+水平高于對照組，且不良反應放生率低于對照組。經統計分析，以上差異均有統計學意義。研究結果表明，在更昔洛韋抗病毒治療的基礎上，中醫藥輔助治療兒童IM 可促進患兒癥狀體征緩解、免疫功能的恢復，提高臨床治療有效率，安全性高且可有效減少不良反應的發生。中藥聯合更昔洛韋治療兒童IM 具有臨床推廣意義。

3.2 研究的局限性

從研究的方法學質量方面看，納入的10 項研究均未報告樣本量估算，樣本量最大的研究含有250 例，樣本量最小的研究僅有68 例，其中樣本量小于100 例的研究有6 項，均為單中心、小樣本研究。10 項研究中雖7 項研究提及了具體隨機方法，但其中1 項研究未按照完全隨機進行分配[14,18]，其余所有研究均未提及隨機方法，且所有研究均未提及盲法及分配隱藏的實施，可能產生選擇偏倚、實施偏倚和結局評價過程中的測量偏倚[19,20]。因目前兒童IM 暫無統一的療效評價標準，各項研究的療效評價所用的參考標準不一，觀測點因各自的臨床干預的療程和特點各異，故臨床有效率的評定可能存在一定的異質性和偏倚。各項研究中觀察組的完全退熱時間、咽峽炎消退時間、淋巴結縮小時間均短于對照組，但各研究間異質性較大，其來源除研究方法學質量偏低外，還可能由于研究對象的年齡差異、用藥依從性，納入、排出、脫落標準不同，所處的疾病發展階段不同、中醫證型不同；也有可能源于聯合用藥中具體西藥選用不同或劑型不同，各研究間中藥給藥方式及用量不統一，干預療程及觀測點的差異。此外，本系統評價所納入的研究均為陽性結果，存在部分陰性結果研究未發表的可能，這將會導致對臨床療效的高估。

3.3 臨床及科研啟示

綜上所述，本文通過對中藥聯合更昔洛韋治療兒童傳染性單核細胞增多癥的臨床研究進行Meta 分析，初步證實了在西醫抗病毒及對癥治療的基礎上聯用中藥能提高其治療兒童IM 的臨床療效，且安全性均較好。中醫根據古籍中的記載描述，將本病歸屬于“溫病”范疇，運用衛氣營血理論進行辯證論治，清熱解毒、活血化瘀和消痰散結法貫穿治療始終，在改善癥狀、促進化驗室檢查恢復正常、提高臨床治愈率等方面具有一定的優勢。現代研究表明，中藥在干預EB 病毒感染、調節免疫系統等方面具有一定的作用，中藥復方、黃芩、青黛等在體外對EB 病毒抗原具有殺傷作用[21,22]，中藥黃芩、敗醬草、連翹、白花蛇舌草、黃連可選擇性的增強細胞免疫，提高機體非特異免疫功能，莪術、夏枯草、生牡蠣、浙貝母等能有效清除病毒及免疫病理產物[23,24]。更昔洛韋雖有一定的抗EB 病毒的療效，但臨床上存在白細胞減少、肝腎功能損傷、消化道不適等不良反應，聯合中藥治療能在一定程度上減少不良反應的發生率，加強EB 病毒抑制和免疫調節，從而提高臨床療效，然而上述觀點尚需開展相關臨床對照試驗加以佐證。中藥聯合更昔洛韋治療兒童傳染性單核細胞增多癥具有相對療效，但是中醫藥治療本病尚無統一的療效評定標準、專家共識以及診療指南，鑒于臨床上中醫藥診療本病具有一定的優勢和特色，故有待進一步進行相關內容的研究，使得中醫藥治療更為規范。中醫藥治療兒童IM 的臨床研究中，缺乏對其治療過程中不良反應深入探討的研究，并且多為單中心、小樣本研究，因劑型差異大等因素實施盲法困難，造成研究方法學質量不高，故需采用大樣本、多中心、設計嚴謹、符合國際規范的臨床試驗方案，為臨床提供高質量級別的可靠的循證證據。