HIV感染者中應用異煙肼預防結核病的臨床研究

張云桂， 王翠芬， 黃 瓊， 張紅燕， 周奇文， 王丹青， 楊欣平

結核病是嚴重危害健康的傳染性疾病，是全球十大死因之一，居單一感染原所致疾病導致死亡的首位[1]。雖然HIV治療發展迅速，結核病仍是全球HIV相關死亡最常見的原因[2]。結核病預防治療是世界衛生組織（WHO）終結和消除結核病戰略的關鍵組成部分[3]。云南屬于結核病低發地區，因為云南生存的HIV感染者居全國第二位，結核病仍居HIV感染者機會性感染第一位，因此在HIV感染者中實施結核病預防治療具有非常重要的意義。目前國內在HIV感染者中實施異煙肼預防治療（isoniazid preventive therapy， IPT）的研究有限，本研究觀察和分析了HIV感染者中開展IPT預防結核病的療效、安全性和可行性，為推進結核病預防治療工作提供借鑒。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入2018年7月1日—12月31日云南省傳染病醫院感染科住院的HIV感染者為研究對象。

1.2 方法

采用前瞻性隊列研究，整群抽樣的方法抽取研究對象。對云南省傳染病醫院住院的所有HIV感染者進行結核病篩查，排除活動性結核病的HIV感染者，納入患者隨機分成兩組：IPT組和對照組。IPT組在知情同意下開展6個月IPT，完成IPT后繼續完成18個月的隨訪；對照組不采取干預措施，完成18個月的隨訪；觀察結核病發病情況。同時分析IPT組預防結核病的療效、安全性及可行性。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。定量資料若符合正態分布，以均值±標準差表示，組間比較采用t檢驗；若不符合正態分布，以中位數（四分位數）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線特征

共納入研究對象390例，188例患者納入IPT組，202例納入對照組。IPT組和對照組患者的性別、年齡、HIV感染途徑比較差異均無統計學意義（P＞0.05），基線CD4+T淋巴細胞（簡稱CD4細胞）IPT組和對照組比較，差異有統計學意義（P=0.007）。本研究要求所有患者入組前均已接受抗反轉錄病毒治療，IPT組和對照組中的大多數患者均接受了以依非韋倫為核心藥物的治療，開始抗反轉錄病毒治療和開始IPT時間相距為14 d～13年。IPT組和對照組中的大多數患者基線未進行干擾素釋放試驗。兩組中的大多數患者存在合并癥。見表1。

表1 IPT患者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of patients in terms of isoniazid preventive therapy

表1（續）Table 1（continued）

2.2 治療和隨訪情況

188例IPT組患者中171例完成了6個月的IPT，IPT完成率為91.0%。17例患者中途退出，其中7例患者自行停藥，4例出現重度肝損害停藥，4例出現消化道癥狀不耐受停藥，2例出現過敏性反應停藥。患者自行停藥率為3.7%；不良反應導致停藥率為5.3%。IPT組根據抗反轉錄病毒藥物常見不良反應的發生類型和時間排除了抗病毒藥物不良反應，IPT組總的異煙肼不良反應發生率為16.5%，其中1級和2級不良反應為主，占14.4%；3級以上不良反應非常少見，占2.1%。不良反應以肝功能異常和消化道反應為主。IPT組不良反應分級見表2。

表2 IPT組患者不良反應分級Table 2 Summary of adverse events following isoniazid preventive therapy in terms of severity grade n（ %）

2.3 結果

IPT組中171例完成6個月IPT的患者均完成了隨訪18個月，171例患者中無患者發生結核病。對照組15例患者失訪，4例患者因HIV相關疾病（排除結核病）死亡，183例患者完成了隨訪18個月，對照組隨訪完成率為90.6%，183例患者中7例發生結核病，結核病發生率為3.8%。IPT組與對照組比較結核病發生率差異有統計學意義（P=0.01）。對照組7例結核病患者基線CD4細胞均低于 200/μL，CD4 細胞均數為（105±58）/μL。7例結核病患者均存在合并癥，其中3例合并非霍奇金淋巴瘤，3例合并馬爾尼菲籃狀菌病，1例合并耶氏肺孢子菌肺炎；干擾素釋放試驗1例陽性，4例陰性，2例未檢測。

3 討論

HIV感染者發展為活動性結核病為非HIV感染者的20倍，2019年結核病導致全球約20.8萬HIV感染者死亡，約占HIV感染者總死亡人數的三分之一[1]。2018年，首次聯合國結核病高級別會議承諾2018—2022年為600萬HIV感染者提供結核病預防治療[4]，從而降低HIV感染者中結核病發病率和病死率。

本研究中要求所有患者入組前均已接受抗反轉錄病毒治療，IPT組與對照組比較結核病發生率差異有統計學意義，顯示對于正在接受抗反轉錄病毒治療的HIV感染者，接受IPT可以降低結核病發病率。趙丁源等[5]研究顯示，HIV感染者中IPT組和對照組1年結核病發病率分別為0.60%和6.38%，5年結核病發病率分別為3.60%和17.02%，IPT組結核病發病率顯著低于對照組。一項納入2 056例HIV感染者的隨機對照試驗顯示，結核病預防治療加抗反轉錄病毒治療可以降低結核病發病率和總死亡率[6-7]。一項薈萃分析亦顯示IPT可降低患結核病風險達35%[8]。華欣等[9]納入15項研究的薈萃分析顯示預防治療可顯著降低結核菌素（PPD）陽性和PPD陰性HIV感染者的結核病發病率。一項納入12項隨機對照試驗的分析顯示，在8 578例HIV感染者中預防治療降低患結核病風險達33%，其中對于PPD試驗陽性的HIV感染者降低了64%，對于PPD試驗陰性或未知的HIV感染者降低了14%[10]。一項雙盲隨機對照試驗顯示，接受抗反轉錄病毒治療的HIV感染者，對于PPD試驗或干擾素釋放試驗陰性者實施IPT可以降低患結核病風險[11]。因此WHO推薦HIV感染者只要排除活動性結核病，不論他們免疫抑制的程度甚至是在無法獲得潛伏結核感染檢測的情況下，均建議實施結核病預防治療，包括正在接受抗反轉錄病毒治療的患者[12]。本研究中IPT組與對照組基線CD4細胞比較差異有統計學意義，對照組基線CD4細胞低于IPT組，可能是導致對照組結核病發病率高于IPT組的影響因素之一。本研究對照組中7例發生結核病患者的基線CD4細胞均低于200/μL，研究顯示CD4細胞是控制結核分枝桿菌感染的主要免疫細胞[13]，因此建議對低CD4細胞的HIV感染者優先實施IPT預防結核病。

本研究中IPT組總的異煙肼不良反應發生率為16.5%，以1級和2級不良反應為主，3級以上不良反應非常少見，不良反應導致停藥率低，顯示在HIV感染者中實施IPT是安全的。本研究中不良反應以肝功能異常和消化道反應為主，因此實施IPT過程中需要重視肝功能監測和消化道反應的處理。趙丁源等[5]研究顯示IPT組不良反應發生率為19.28%，以肝功能異常和消化道反應為主，與本研究結果類似。一項研究顯示HIV感染者中IPT組出現嚴重不良反應的發生率為7%[14]。一項研究顯示艾滋病晚期患者中IPT組3級或4級癥狀體征發生率為11%，3級或4級實驗室異常發生率為23%[15]，不良反應發生率高于本研究結果，可能是因為嚴重免疫抑制患者不良反應發生率高。

本研究中IPT組6個月療程完成率為91.0%，顯示在HIV治療機構實施IPT是可行的。本研究中IPT組自行停藥率為3.7%，因此加強患者的依從性教育和隨訪管理非常重要。王倪等[16]研究顯示HIV感染者中IPT完成率為82%，未完成治療的主要原因是失訪。一項研究顯示HIV感染者中IPT組9個月療程完成率為90.0%，而1個月異煙肼聯合利福噴丁組完成率為97%[14]，IPT組完成率與本研究結果類似，異煙肼聯合利福噴丁組完成率高于本研究結果。WHO推薦結核病預防治療應該作為HIV感染者綜合關懷服務的一部分[12]，加強管理才能保障預防治療的依從性和療效。

綜上所述，IPT預防結核病在HIV感染者中應用初步顯示是有效、安全、可行的，實施IPT過程中需要加強不良反應的監測和隨訪管理。本研究隊列有待繼續隨訪，觀察遠期結核病發病率。