2019冠狀病毒病患者貧血發生情況及其與院內死亡的關系

鄧會標， 許嚴新， 沈 堅， 蘇 琦， 王瑞蘭， 張 偉

由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）引起的2019冠狀病毒病（COVID-19）仍在流行，發病率和死亡率都相當高。頑固性低氧血癥是COVID-19的主要特征，也是引起患者死亡的主要原因之一[1]。貧血能夠減少氧輸送，引起器官組織灌注不足，可能會導致死亡率增加。迄今為止，大量的研究表明貧血是許多疾病不良預后的危險因素[2-4]。貧血在COVID-19患者中很常見，但貧血對這些患者的臨床意義仍未知。本項研究探討貧血對COVID-19患者院內死亡風險的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對象 本研究回顧性分析了2020年2月22日—4月3日雷神山醫院收治部分經實驗室確認的COVID-19患者583例，其中男性298例，女性285例。主要納入標準：轉診到雷神山醫院且實驗室核酸檢測陽性的≥18歲患者； 排除標準：①年齡＜18歲的未成年人；②既往有血液系統疾病；③孕婦；④近期1個月內有急性出血的患者；⑤轉診雷神山醫院前在當地醫院有輸血史的患者。本研究得到武漢大學中南醫院臨床試驗中心的批準。

1.1.2 診斷標準 診斷標準根據國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[5]。

1.2 方法

1.2.1 基礎資料 通過電子醫療記錄提取住院患者的人口統計學特征（年齡和性別），實驗室檢查結果，臨床數據（合并癥、實驗室檢查、治療、并發癥和結局），所有數據均由兩名醫師進行核查，由第三名研究人員裁定兩名醫師在解釋方面的差異。

1.2.2 貧血定義 根據世界衛生組織標準，將貧血定義為成年女性血紅蛋白低于120 g/L、成年男性低于 130 g/L[6]。

1.2.3 分組 根據患者入院時和住院期間是否發生貧血，分為入院貧血組、住院貧血組、非貧血組。入院貧血組為患者入院首次血紅蛋白低于正常值；住院貧血組為患者入院首次血紅蛋白正常，但住院期間發生血紅蛋白低于正常值；非貧血組患者住院期間血紅蛋白正常。

1.3 統計學分析

分類變量描述使用百分比來描述，連續變量中正態分布計量資料使用平均值和標準差表示，非正態分布計量資料采用中位數（四分位數）表示。采用單因素方差分析評估連續變量，分類變量采用卡方檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。使用 Kaplan-Meier生存曲線比較入院貧血組、住院貧血組、非貧血組的死亡率。使用 Cox比例風險比模型估算COVID-19患者住院死亡事件的風險比（HR）和 95%置信區間（CI）。所有統計分析均由SPSS 23.0 執行。所有統計分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組COVID-19患者臨床特征及比較

本研究共納入583例患者，入院貧血組281例，住院貧血組52例，非貧血組250例；其中298例（51.1%）為男性；總平均年齡58.8歲。高血壓（30.5%，178/583）是COVID-19患者最常見共患病，其次是糖尿病（14.1%，82/583）。無論是入院貧血組還是住院貧血組，患者年齡更大（P＜0.001），合并高血壓更常見（P＜0.001）。住院貧血組及入院貧血組患者入院時的實驗室檢查結果，如中性粒細胞計數、中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比值（NLR）、白蛋白、肌酐、尿素氮、肌酸激酶等顯著高于非貧血組。而且兩個貧血組患者機械通氣及ICU治療需求更高，住院時間更長（P＜0.05）。三組COVID-19患者臨床結果比較發現：入院貧血組、住院貧血組、非貧血組住院死亡率分別是8.5%、15.4%、0.4%，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表1。

表1 COVID-19患者的臨床基礎特征Table 1 Baseline characteristics and outcomes of patients with COVID-2019 in terms of anemia

表1（續）Table 1（continued）

2.2 三組COVID-19患者的生存曲線

Kaplan-Meier生存曲線分析顯示三組COVID-19患者在住院生存時間與生存率的差異有統計學意義（P＜0.001）。見圖1。

圖1 COVID-19患者住院生存Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves for in-hospital survival of patients with COVID-19

2.3COVID-19患者住院死亡的多因素Cox回歸分析

采用Cox比例風險回歸模型進行多因素住院死亡分析顯示，在調整年齡、性別、NLR等混雜因素后，入院時合并貧血不是COVID-19患者住院死亡的危險因素，而住院期間新發貧血是COVID-19患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 COVID-2019患者住院死亡的多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of risk factors for in-hospital death in patients with COVID-19

3 討論

本研究主要發現：①在COVID-19患者中，貧血十分常見，住院期間新發貧血是院內死亡的獨立危險因素。②住院期間新發貧血患者病情更重，住院時間更長，機械通氣及ICU治療需求更高，死亡率更高。

貧血在COVID-19中十分常見，隨著疾病的嚴重程度而增加[7]。本研究發現COVID-19患者合并貧血發生率高達57.1%，而住院期間新發貧血占8.9%，高于Zhou等[8]的研究，可能與本研究的患者年齡更大，病情更重有關。因為衰老本身可能會減少多能造血干細胞儲備，減少生長因子的產生，降低干細胞和祖細胞對生長因子的敏感性，以及對造血微環境的異常，從而影響紅細胞生成。

大多數COVID-19患者的預后較好，但對于一些嚴重的患者，會迅速出現急性呼吸窘迫綜合征，導致多器官功能衰竭和死亡。嚴重的呼吸窘迫通常被認為是COVID-19導致死亡的主要原因[9]。其他并發癥也與院內死亡風險較高有關[10]。Shi等[11]研究表明COVID-19死亡的患者中合并心肌損傷非常常見。盡管關于COVID-19患者貧血并發癥的信息有限，然而據報道慢性心力衰竭患者貧血與疾病的嚴重程度和死亡率增加明顯相關[12]。貧血也被認為與社區獲得性肺炎的住院時間和死亡率增加有關[13]。有薈萃分析的結果顯示，與輕癥患者相比，重癥患者COVID-19患者的血紅蛋白水平降低[9]。本研究結果表明COVID-19患者入院時和住院期間貧血都與死亡率顯著增加有關。以下兩種原因可以解釋這一發現：①SARSCoV-2通過 ACE2、CD147、CD26 和位于紅細胞和/或血細胞前體上的其他受體，與血紅蛋白分子的相互作用，攻擊血紅蛋白的 1-β鏈血紅素[14]。因此，SARS-CoV-2 會引起溶血和/或與釋放血紅素形成復合物，產生功能異常的血紅蛋白，氧和二氧化碳的轉運減少。②SARS-CoV-2刺突蛋白的仿鐵調素作用，引起鐵轉運蛋白阻斷[15]。SARSCoV-2 可能顯著增加循環和組織鐵蛋白，從而導致血清鐵缺乏和血紅蛋白缺乏。同時高鐵蛋白血癥會引起鐵變性，具有高氧化應激和脂過氧化作用，最終導致線粒體增多，細胞凋亡/壞死加速。

在現有的研究中主要考察患者入院時的血紅蛋白值，忽略了住院期間血紅蛋白值的變化。Foy等[16]研究表明，入院時和住院期間的紅細胞分布寬度升高都與COVID-19患者的死亡率增加有關，尤其住院期間紅細胞分布寬度升高，患者死亡風險更高。本研究發現，入院時貧血和住院期間新發貧血都增加COVID-19患者的死亡率，而且住院期間新發貧血的風險更高；進一步多變量分析發現，住院期間新發貧血是COVID-19患者死亡的獨立預測指標。因此COVID-19患者入院時是否存在貧血，都應該在住院期間監測血紅蛋白水平，因為血紅蛋白水平的逐漸下降可能反映了不良的臨床預后，即使是新發的輕度貧血也可能導致患者病情的惡化，因此，建議將新發貧血作為評估COVID-19患者預后和評估臨床癥狀嚴重性的指標。住院貧血組患者病情更危險的可能原因是：第一，住院貧血組患者可能存在更嚴重的細胞因子風暴，細胞因子風暴被認為是COVID-19患者加重的潛在病理生理機制[17]。第二，急性腎功能損傷（AKI）在COVID-19住院患者中很常見，而且高達三分之一的患者出院時腎功能未恢復到基線水平，研究表明AKI與COVID-19患者高死亡率密切相關[18]。住院貧血組患者年齡更大，AKI的發生率和嚴重程度可能更高更嚴重。

本研究存在一些明顯的局限性。首先，數據是從單個臨床研究中心而不是多中心獲得，相對于全球COVID-19患者，目前的樣本量仍然很小。為了盡可能避免統計偏差，有必要從多個中心和更大的樣本中收集數據，以進一步證實本研究的結果。其次，本研究尚無準確血紅蛋白的基線，這可能導致低估了住院期間新發貧血或錯誤的關聯。第三，本研究的病例都是轉診病例，可能高估了入院時合并貧血患者。此外，本研究的結論可能與國內外其他研究結論有所不同，在臨床病例中還需進一步完善。