基于藥動學/藥效學模型和蒙特卡羅模擬評價肝功能不全患者念珠菌感染時米卡芬凈的給藥方案

胡久麗， 王 瑩， 姚銀輝， 陶曉明， 趙艷武

侵襲性真菌感染（invasive fungal infections）是真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長繁殖導致組織損害、器官功能障礙和炎性反應的病理改變及病理生理過程。米卡芬凈是棘白菌素類抗真菌藥物，選擇性抑制真菌細胞壁中（1，3）-β-D-葡聚糖的合成發揮抗真菌作用，臨床用于預防和治療相關的念珠菌感染。在肝臟中米卡芬凈通過兒茶酚-O-甲基轉移酶途徑緩慢降解。經膽道排泄，主要通過糞便和＜15%的尿液被清除。故認為米卡芬凈的藥動學（PK）高度依賴于肝臟代謝，但肝功能受損對其影響的研究結果并不一致，因此，本研究根據不同肝功能損傷分級患者的PK/藥效學（PD）參數，評估用藥方案。并通過蒙特卡羅模擬（Mote Carlo simulation）優化米卡芬凈在不同肝功能分級侵襲性念珠菌感染患者中的給藥方案。

1 材料與方法

1.1 PK/PD參數

米卡芬凈為濃度依賴性抗真菌藥物且有較長后效應，抗菌效果以藥時曲線下面積（AUC）和最低抑菌濃度（MIC）的比值AUC24h/MIC評價[1]，計算公式為：

f= 1-PBs 為游離藥物分數，米卡芬凈的蛋白結合率99%，故其f值為1%；dose 為給藥劑量；CL表示藥物清除率。

研究顯示，在健康人群中，米卡芬凈的PK參數基本一致，不存在種族差異[2-5]，因此，PK參數源于文獻[2]，重度肝功能損傷患者的PK參數源于文獻[5]，其肝功能分級均參考Child-Pugh分級標準。米卡芬凈在不同肝功能分級患者中的主要PK參數見表1。

表1 米卡芬凈在不同肝功能分級患者中的主要藥動學參數Table 1 Pharmacokinetic parameters of micafungin in patients with different hepatic impairment

1.2 微生物信息

念珠菌的MIC分布數據來自歐洲藥敏試驗委員會（EUCAST）數據庫（http：//www.eucast.org，檢索于2020年2月27日）。見表2。本研究調查的念珠菌包括5種：白念珠菌（Candida albicans）、光滑念珠菌（Candida glabrata）、克魯斯念珠菌（Candida krusei）、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis）、熱帶念珠菌（Candida tropicalis）。

表2 米卡芬凈對常見念珠菌的MIC頻數分布Table 2 The frequency distribution of MIC values of micafungin against Candida spp.

1.3 蒙特卡羅模擬

通過PK/PD模型，采用Crystal Ball（版本號11.1.2.4.600， Oracle）對給藥方案進行蒙特卡羅模擬，PK參數CL服從對數正態分布，劑量（mg）和f服從均勻分布，MIC服從自定義分布，擬在目標念珠菌屬靶值fAUC24h/MIC≥10為抗真菌效果最佳[6]。模擬患者10 000例，以獲得達標概率 （PTA）和累積反應分數（CFR）值。PTA和CFR值表示相對應菌株對目標靶值的期望概率，通過下列公式計算：

PTAi為特定MIC下的靶值估計概率；Fi為一定細菌樣本量下各個MIC分布概率。因此，本文將達到最高的PTA＞90%或最佳CFR＞90%作為判斷在治療肝功能不全患者感染時米卡芬凈的給藥劑量合理性。

2 結果

2.1 PTA值

米卡芬凈100 mg/d對不同肝功能患者的蒙特卡羅模擬所得不同MIC分布的PTA值見圖1，不同念珠菌屬的PTA值差距較大。對于克魯斯念珠菌而言，各種MIC值的PTA＜90%，最大PTA約50%。在近平滑念珠菌中，當MIC≤0.064 mg/L肝功能正常及中度肝功能不全PTA可達到靶值，MIC≤0.016 mg/L重度肝功能不全可達到靶值。對于熱帶念珠菌，當MIC≤0.064 mg/L，肝功能正常PTA可達到靶值；MIC≤0.032 mg/L，中度肝功能不全及重度肝功能不全患者可達到靶值。對于白念珠菌，當MIC≤0.016 mg/L，肝功能正常PTA可達到靶值；當MIC≤0.004 mg/L，中度肝功能不全可達到靶值，而重度肝功能不全在各MIC值均不達標。對于光滑念珠菌，當MIC≤0.008 mg/L，肝功能正常PTA可達到靶值，當MIC≤0.004 mg/L，中度肝功能不全及重度肝功能不全可達到靶值。

圖1 米卡芬凈100 mg/d對肝功能不全患者不同MIC值的達標概率Figure 1 Probability of target attainment （PTA） of micafungin at dose of 100 mg/d for treating Candida strains with different MIC values in patients with liver dysfunction

2.2 CFR值

從米卡芬凈對不同肝功能患者的蒙特卡羅模擬結果得出，不同MIC值下以fAUC24h/MIC=10為目標的CFR值，見表3。結果表明，米卡芬凈對近平滑念珠菌、克魯斯念珠菌無抗真菌活性；對光滑念珠菌的抗真菌效果不佳；對白念珠菌只在肝功能正常患者達標，有良好抗真菌效果，其他肝功能不全患者中均不達標；對熱帶念珠菌在各種肝功能狀態下均達標，效果良好。

表3 米卡芬凈100 mg/d對肝功能不全患者不同念珠菌的累積反應分數Table 3 Cumulative fraction of response （CFR） of micafungin at dose of 100 mg/d in patients with hepatic impairment（%）

3 討論

米卡芬凈是目前常用的棘白菌素之一，是治療念珠菌病的首選藥物，美國食品藥品監督管理局推薦治療成人念珠菌感染的劑量為100 mg/d[7]。對于肝功能正常及不同程度損傷患者，其血漿清除率CL隨著肝功能損傷程度升高而升高[2，5]，但研究顯示，對于中度或重度肝功能不全患者，在治療過程中不建議調整劑量[8]。本研究根據米卡芬凈PK/PD參數，采用蒙特卡羅模擬分析其在不同肝功能患者中的劑量是否達到目標靶值，從而使患者得到更好的抗真菌療效。研究結果表明，米卡芬凈對熱帶念珠菌在不同肝功能患者中均能達到目標靶值，預計有良好的抗真菌作用；對克魯斯念珠菌、近平滑念珠菌無抗真菌活性；對光滑念珠菌抗真菌活性較差，均達不到目標靶值；對白念珠菌只在肝功能正常患者中達到目標靶值。這與Yang等[9]研究報道的抗菌譜相同。

本研究顯示，除白念珠菌外，其他4種菌屬的CFR值均受肝功能影響不大：若健康人群的CFR≥90%，肝功能不全患者也均能達到CFR≥90%的目標靶值；若CFR值＜90%，均不能達到目標靶值。在表3中可見，米卡芬凈對熱帶念珠菌抗真菌效果良好，而對于光滑念珠菌、克魯斯念珠菌、近平滑念珠菌感染建議更換藥物治療。對于白念珠菌，米卡芬凈在健康人群中抗真菌效果較好，CFR≥90%，而在中度及重度肝功能不全患者中CFR＜90%。這可能與肝功能損傷可通過改變藥物的生物轉化、減少膽道內排泄、改變血漿蛋白結合從而改變藥物的分布和排泄，導致藥物的PK改變相關[10]。因此，對于不同的念珠菌，以及不同程度肝功能不全患者，應考慮劑量調整或者選用其他藥物。

雖然，本研究在基于一定的PK和藥敏數據基礎上應用蒙特卡羅模擬，進行假設分析，便于優化不同肝功能患者在使用米卡芬凈治療不同種類念珠菌病的劑量選擇，但本研究結果也存在一定的局限性。首先，研究只考慮了血清藥物濃度，其他臨床標本如來自痰液等分離菌株的MIC值未獲取，導致對于某些感染部位的樣本MIC值不通用。其次，真菌的MIC 值源于部分地區和往年數據，不能反映未來菌群發展的趨勢及變化。