Letermovir：異基因造血干細胞移植后巨細胞病毒感染的預防藥物

《新英格蘭醫學雜志》2017年12月期刊登了Marty等研究人員題為“letermovir（LET）在造血細胞移植中對巨細胞病毒感染的預防”的臨床研究論文。letermovir是美國FDA 15年來批準的第一個治療巨細胞病毒（CMV）感染的新藥。作為非核苷類CMV抑制劑，letermovir的藥物靶向為病毒終末酶復合物，進而阻止病毒復制。

本研究為Ⅲ期雙盲臨床試驗，共納入了565例來自20個國家的67個研究中心的、年齡≥18歲病例。受試者均符合：①CMV血清陽性；②隨機分組前5天內血漿CMV-DNA拷貝數小于可檢測下限；③移植后28 d內可開始接受臨床試驗研究藥物用藥等入組條件。排除標準為：嚴重肝功能損害、估計肌酐清除率小于10 mL/min，和正在或者近期接受抗CMV活性的抗病毒藥治療的患者。此外，隨機時無須考慮中性粒細胞植入。其中31.0%為CMV病高風險患者，50.1%進行了清髓預處理，35.0%接受了抗胸腺細胞球蛋白治療（ATG）。除了接受親緣供者的異基因造血干細胞移植外，還有13.8%接受了不匹配的非親緣供者的干細胞，14.3%接受了單倍體匹配供者的干細胞，以及4.1%接受了臍帶血干細胞（表1）。565例患者均在隨機前5天內，血漿CMV-DNA陰性；其中70例患者在隨機時被發現CMV-DNA陽性，因此在療效分析中被剔除。letermovir治療組和安慰劑組的基線指標是可比的。

表1 接受隨機化試驗方案患者的基線特征（安全性人群）*

CMV病高風險定義為在隨機化時滿足以下一個或多個標準：①親緣供者在指定的3個人類白細胞抗原（HLA）基因位點（HLA-A、B或DR）中至少有一個不匹配；②非親緣供者在指定的四個HLA基因位點（HLA-A、B、C和DRB1）中至少有一個錯配的；③具有半匹配供者；④使用臍帶血作為干細胞來源；⑤使用體外去除T細胞的移植物；⑥由于發生≥2級移植物抗宿主病（GVHD）而每天應用潑尼松≥1 mg/kg（或其等效藥物）者。所有不符合上述高風險定義的患者均視為低風險。

研究過程中，納入患者按2∶1的比例隨機分配至letermovir治療組與安慰劑組，letermovir治療組最終為325例患者，而安慰劑組為170例（圖1）。患者在移植后當天至移植后第28天中的任何一天開始服用letermovir或者安慰劑。每位患者根據各自組別1次/d口服或靜脈滴注letermovir，或者口服或靜脈滴注相應劑量的安慰劑；口服劑量有兩種選擇，常規劑量為480 mg 1次/d，但如果同時服用環孢素時，考慮到有機陰離子轉運蛋白OATP1B1和OATP1B3介導的藥物相互作用，口服劑量減量為240 mg，而靜脈滴注劑量仍用240 mg。給藥總時長約為100 d或者14周。

圖1 研究過程流程圖

本研究主要終點為患者在移植后24周內確診有臨床意義的CMV感染；若患者在移植后24周內因任何原因終止letermovir治療，或24周內出現臨床數據遺失，亦計入主要終點事件。研究發現，letermovir治療組與對照組相比，達到治療主要終點者，對照組（103例，60.6%）顯著高于治療組（122例，37.5%），進一步的分層分析確定，治療組中具有臨床意義的CMV感染57例 （17.5%），其中接受抗CMV搶先治療52例（16.0%），確診為CMV腸道感染5例（1.5%）；在安慰劑組中，具有臨床意義的CMV感染71例（41.8%），其中接受抗CMV搶先治療68例（40.0%）、確診為CMV腸道感染3例（1.8%）。因此本研究結果表明在高風險患者中，相比于安慰劑，letermovir可以顯著降低具有臨床意義的CMV病風險（P＜0.001）。見表2。

表2 療效終點（主要療效人群）*

letermovir治療組和安慰劑組患者在移植后24周內的藥物相關死亡率為0，而且兩組的藥物相關性不良事件發生率差異沒有統計學意義。治療組和安慰劑組移植后16周內常見不良事件分別為GVHD（39.1%對38.5%）、腹瀉（26.0%對24.5%）、惡心（26.5%對23.4%）、發熱（20.6%對22.4%）、皮疹（20.4%對21.4%）、嘔吐（18.5%對13.5%）、咳嗽（14.2%對10.4%）、外周性水腫（14.5%對9.4%）、乏力、黏膜感染、頭痛、腹痛等（表3），最嚴重的不良事件有感染（17.7%對14.0%）、急性腎臟損傷（9.7%對13.0%）。此外需要特別提及一些不良事件，比如房顫及房撲（4.6%對1.0%），丙氨酸轉氨酶升高5倍（3.5%對1.6%），高鉀血癥（7.2%對2.1%）等在letermovir治療組患者中的發生率比安慰劑組略高，但進一步的分析結果說明上述心房心率失常不良事件的發生與letermovir沒有相關性。

表3 不良事件（安全性人群）*

上述研究為letermovir在接受造血干細胞移植的成年患者CMV感染預防上提供了循證基礎。

專家點評：孫競教授（南方醫科大學南方醫院主任醫師、碩士生導師）

自1979年Balfour教授將CMV稱為“移植患者的巨魔”后，四十多年來CMV感染的診治取得長足進步，特別是CMV-DNA定量檢測技術普及和搶先治療在臨床的應用，使得移植后CMV感染的發病率有了明顯下降。但CMV血癥在異基因干細胞移植患者中仍然保持了較高的發生率，其導致的間接效應，如繼發性植入功能不良、GVHD、全因死亡率等對患者的預后仍產生巨大的影響。而現有抗CMV藥物也存在諸多不足，如劑型單一、靶點相似、可導致粒細胞缺乏/腎損害等。臨床需要一種針對新靶點、兼有靜脈和口服劑型、耐受性好、且能抑制CMV血癥發生的預防用藥。該論文的發表是對這一醫學需求的及時回應，同時預防CMV感染能降低24周全因死亡率的結果，也是第一次通過隨機對照研究證明CMV血癥的間接效應。當然，該論文除了給臨床治療提供了一種新的方法，也帶來了更多的思考，例如如何看待抗CMV預防下CMV-DNA檢測的臨床意義，如何利用CMV特異性免疫指標評估預防的療程，這些都有待未來進一步探索。

致謝：感謝上海北翱醫藥科技有限公司為本文摘譯提供幫助和默沙東（中國）投資有限公司給予的學術支持。

編者說明：本譯文根據首次發表于The New England Journal of Medicine[2017，377(25): 2433-2444]的原著“Letermovir prophylaxis for cytomegalovirus in hematopoietic-cell transplantation”進行的編譯，文中所有圖表已取得首次發表期刊的版權轉讓書，不涉及侵犯版權等問題。