白脂素在2型糖尿病并發癥中的作用研究進展

柴婧，郭志新

(山西醫科大學第二醫院內分泌科，太原 030001)

糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病患者總數的90%以上，且發病率逐年上升[1]。胰島素抵抗和胰島β細胞不同程度損傷是T2DM發病的主要原因和機制[2]。糖尿病血糖水平控制不佳引起的長期高血糖狀態會導致機體大血管、微血管基本結構和功能受損，繼而導致心、腦、腎、眼、足、自主和周圍神經病變。糖尿病并發癥一旦發生，藥物治療很難逆轉。因此，了解糖尿病及其并發癥可能的發病機制，并進行早期干預，能有效減少因糖尿病并發癥引起的生活質量下降、殘疾和死亡。

白脂素是一種新發現的分泌型脂肪因子[3]，其通過控制食欲，調節葡萄糖代謝、胰島素抵抗以及細胞代謝，在神經系統以及周圍組織和器官的生理活動中發揮復雜作用[4]。Wang等[5]發現，首次被診斷為T2DM和糖耐量異常的患者血漿中白脂素水平與胰島素抵抗程度、糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平呈正相關，而針對白脂素的特異性單克隆抗體可以提高胰島素的敏感性，從而降低血糖水平[6]。Lee等[7]針對糖尿病發病機制的研究發現，白脂素通過激活Toll樣受體4/c-Jun氨基酸激酶活性，強化氧化應激反應，使胰島β細胞產生炎癥反應，進而使細胞功能失調或凋亡。以上研究均提示，白脂素與血糖代謝關系密切。現就白脂素在T2DM并發癥中的作用研究進展予以綜述。

1 白脂素概述

白脂素是Romere等[3]于2016年研究新生兒早衰癥時發現的由葡萄糖調控的新型蛋白質類激素,由白色脂肪組織在空腹或禁食狀態下釋放，被原纖維蛋白1基因的第65、66位外顯子編碼，并由原纖維蛋白1基因的C端裂解而來。白色脂肪組織是白脂素的主要來源，但是否是唯一來源尚不清楚。原纖維蛋白1基因位于第15號染色體長臂2區1帶第一亞帶，全長235 kb，共有66個外顯子，這些外顯子編碼長度為2 871個氨基酸的前蛋白。而前蛋白的C端被激活的弗林蛋白酶裂解，形成了原纖維蛋白1和含有140個氨基酸的白脂素[4,8]。

白脂素是一種可通過禁食誘導分泌的分泌型脂肪因子，經血液循環可到達全身各個臟器組織，從而控制食欲、調節血糖及肝臟和大腦中的脂肪分布。與無糖相比，高糖培養的成熟脂肪細胞白脂素分泌減少[3]，而空腹時白脂素通過G蛋白-環腺苷酸-蛋白激酶A通路調節肝臟葡萄糖的釋放。在胰島素抵抗的小鼠和人體中，Zhang等[9]發現，血漿白脂素的特異性抗體可以降低血漿中的白脂素水平，提高胰島素的活性。雖然白脂素主要由白色脂肪組織產生，但其作用的靶器官卻分布于全身。在大腦，白脂素受體主要位于下丘腦弓狀核，白脂素與其結合后可促進食欲；在外周，白脂素受體主要位于肝臟、胰腺、骨骼肌和心肌[3]，可通過分解糖原升高血糖。研究人員還發現，血漿中的白脂素水平與腰圍、糖化血紅蛋白、空腹血糖水平、總膽固醇水平、餐后2 h血糖以及胰島素抵抗呈正相關[10]。此外，白脂素還與多囊卵巢綜合征、肥胖癥、糖尿病和心血管疾病的發生發展密切相關[11]。

2 白脂素與T2DM

2.1T2DM患者血漿白脂素水平的變化 糖尿病是常見的慢性代謝性疾病，其發病機制目前尚未完全明確。胰島素需求量代償性增加和胰島β細胞胰島素分泌不足促進了T2DM的發生和發展，而機體持續處于高血糖和胰島素抵抗狀態使得T2DM患者對胰島素的需求量進一步增加。研究發現，人與小鼠循環中白脂素水平與胰島素抵抗相關，而存在胰島素抵抗的人或小鼠血漿中白脂素水平均出現不同程度的升高[3]。Wang等[5]將143例受試者隨機分為三組，結果顯示與正常血糖組相比，糖調節受損組和新診斷的T2DM組患者血漿白脂素水平明顯升高，且糖調節受損組升高更為明顯。推測白脂素與胰島素抵抗呈正相關，與胰島β細胞功能呈負相關。胰島素抵抗是白脂素與T2DM連接的紐帶，而白脂素分泌異常是造成胰島素抵抗的重要環節。在胰島素抵抗、糖耐量異常和T2DM患者中白脂素水平呈病理性升高，因此推測降低白脂素的水平可能會改善代謝紊亂性疾病[5]。

2.2白脂素在T2DM中的作用機制 胰島素抵抗及胰島素分泌障礙是大部分T2DM的發病機制。白脂素可能具有類似胰高血糖素的作用，可敏感捕捉機體能量變化，激活其他代謝通路，誘導炎癥反應發生。Lee等[7]研究發現，棕櫚酸處理后小鼠胰島素瘤MIN6細胞白脂素分泌增加；用同樣方式處理人胰島細胞后白脂素的分泌也增加。白脂素通過激活Toll樣受體4/c-Jun氨基酸激酶，促進氧化應激反應，增加活性氧類的產生，從而導致人和小鼠體內胰島β細胞炎癥反應及功能障礙，嚴重時可引起胰島β細胞凋亡。而干擾小RNA通過抑制原纖維蛋白1基因信使RNA表達和白脂素釋放，逆轉了小鼠胰島素瘤MIN6細胞的炎癥反應。此外，白脂素通過蛋白激酶Cδ/肌質網膜鈣ATP酶2信號通路，增強了炎癥反應和內質網應激，導致骨骼肌胰島素抵抗，同時也削弱了肌肉細胞的胰島素敏感性[12]。T2DM發病過程的重要一環是胰島β細胞功能障礙、白脂素分泌增多造成機體長期處于胰島素抵抗狀態，這擾亂了胰島β細胞的正常分泌，加劇胰島素分泌不足。空腹誘導白脂素分泌，在健康人體內，白脂素通過促進肝臟釋放葡萄糖升高血糖，其水平呈現晝夜節律性波動，進食時水平急速下降[3]。Zhang等[13]通過分析血清白脂素水平與糖代謝之間的關系發現，糖耐量正常者血清白脂素水平隨進食時間的延長而下降，而T2DM患者血清白脂素水平的晝夜節律性消失。以上研究提示，白脂素可作為糖尿病早期診斷的預測因子，未來其可能成為糖尿病治療的新靶點。

3 白脂素與糖尿病大血管病變

隨著人口老齡化、不健康飲食以及活動的減少，T2DM的發生率逐漸上升。目前，糖尿病引起的并發癥已成為影響人們生活質量的重要因素之一。研究發現，80%的T2DM患者死于糖尿病大血管病變[14]。糖尿病大血管病變危害大、進展快，影響腦血管、心血管、肢體血管等，可導致心腦血管疾病和下肢動脈血管閉塞。動脈粥樣硬化是糖尿病大血管病變結構和功能改變的基礎。而免疫細胞功能紊亂和炎癥因子誘導的慢性炎癥反應可導致血管持續損傷，其與糖脂代謝紊亂以及胰島素抵抗共同造成T2DM大血管病變的發生。

3.1增加頸動脈內膜厚度 動脈粥樣硬化是糖尿病大血管病變的主要病理基礎，而頸動脈內中膜增厚是動脈粥樣硬化的早期標志。白脂素可能在T2DM頸動脈內中膜增厚的發生、發展中起一定作用。夏虹等[15]研究發現，T2DM頸動脈內中膜增厚患者血清白脂素和三酰甘油水平顯著升高，且三酰甘油與白脂素的水平呈正相關。三酰甘油水平的升高可引起頸動脈內中膜增厚，其是大血管病變的高危因素。另外Ugur和Aydin[16]發現，隨著高密度脂蛋白膽固醇水平的降低，低密度脂蛋白和白脂素水平升高，而白脂素水平與心血管病危險因子(總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇)呈正相關[17]。以上研究表明，頸動脈內中膜厚度與血清白脂素水平顯著相關，白脂素水平的升高會增加T2DM患者頸動脈內中膜增厚的風險。

3.2影響糖脂代謝紊亂 糖脂代謝紊亂是糖尿病大血管病變的重要病因，高糖環境會導致細胞分子結構破壞，引起DNA、脂質、蛋白質等變性，破壞內環境穩態。Romere等[3]研究發現，白脂素既可通過促進肝糖原釋放升高血糖，又能穿過血腦屏障，激活下丘腦刺鼠相關蛋白神經元、抑制阿片-促黑素細胞皮質素原神經元，從而促進食欲，增加體內脂肪堆積。血糖血脂的升高使大量脂肪酸氧化，同時生成過量活性氧類損害線粒體[18]，導致血管內皮在高糖高脂環境下發生應激損傷，最終死亡。可見，白脂素與T2DM大血管病變密切相關，并可能通過調節糖脂代謝水平參與T2DM大血管病變的發生發展。

3.3減輕T2DM患者冠心病嚴重程度 徐佰達等[19]研究發現，T2DM合并急性冠狀動脈綜合征患者和T2DM合并穩定型心絞痛患者的血漿白脂素水平顯著低于健康人群，且T2DM合并急性冠狀動脈綜合征患者的血漿白脂素水平顯著低于T2DM合并穩定型心絞痛患者。既往研究顯示，血管平滑肌細胞可因血管損傷重建小血管，加速動脈粥樣硬化，而白脂素可以抑制血管重建，減輕動脈粥樣硬化程度[20]。Acara等[21]發現，白脂素可能是預測急性冠狀動脈綜合征和穩定型心絞痛嚴重程度的一項新指標。雖然血漿白脂素水平是T2DM合并冠心病的獨立危險因素，可造成糖尿病大血管病變，但在急性期卻又能在一定程度上逆向抑制冠心病發展，改善預后。然而，這種保護作用的確切機制仍有待進一步研究。

4 白脂素與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病心血管系統的獨立并發癥，以代謝障礙和心功能障礙為主要發病特征，是糖尿病患者死亡的主要病因之一[22-23]。DCM發病早期出現心臟舒張功能受損，晚期收縮功能受損，最終發展為心力衰竭。DCM是在代謝紊亂和心臟微血管病變的基礎上進一步出現大面積心肌壞死，從亞臨床的心功能異常逐漸進展為心力衰竭和心律失常，若不及時治療可引起心源性休克及猝死。白脂素的發現為DCM患者的長期生存提供了機會。Wen等[24]發現，白脂素可直接作用于心肌細胞，在缺氧反應中通過質子滲出增強線粒體呼吸功能，且白脂素水平高DCM患者的生存率明顯高于其他患者。目前DCM的病因未明，可能與心肌細胞代謝功能紊亂、心肌細胞鈣轉運能力缺陷、彌漫的冠狀動脈微血管病變、心臟自主神經病變以及心肌間質纖維化等多種機制相關[25]。

4.1直接抑制氧化應激反應 心肌細胞需要營養支持和血液供應。而心臟血管的灌注能力及心臟射血功能影響DCM的發生及預后。研究表明，氧化應激是糖尿病患者出現心臟血管及心肌細胞病變的重要環節[22]。在正常的生命穩態中，活性氧類的產生與對抗氧化應激反應之間呈動態平衡，血糖升高促進了氧化應激反應，平衡被打破，細胞、組織和器官的正常生理功能喪失。缺血心肌再灌注后，活性氧類的爆發會加劇心肌氧化損傷。朱麗雯等[26]研究發現，外源重組白脂素能顯著改善心臟缺血再灌注模型的心功能，減輕氧化應激，提高左心室射血分數，從而保護心肌。馮健等[27]研究發現，白脂素通過抑制氧化應激反應，顯著減少高糖誘導的小鼠心肌細胞凋亡，對糖尿病心肌產生保護作用。

4.2增加spartin表達 白脂素不僅可以直接保護心肌細胞，還可通過保護心臟微血管內皮細胞，間接保護心肌細胞。心臟循環末端的微血管主要供能給心肌細胞。由于血液中的高糖持續接觸心臟微血管內皮細胞，故心臟微血管內皮細胞更易受損[28]。Spartin是一種定位于線粒體，影響細胞呼吸代謝，減少細胞氧化應激反應的蛋白質[29]。下調Spartin的表達會導致細胞線粒體腫脹，一氧化氮釋放減少，心臟微血管內皮細胞凋亡增加[30-31]。陳莎等[32]則發現，spartin的干預不僅減少了活性氧類的產生，甚至部分逆轉了心臟微血管內皮細胞的凋亡，改善心肌功能，加強心臟微血管內皮的完整性和平滑性。以上結果表明，白脂素通過增加spartin的表達，減少氧化應激反應，間接保護心臟微血管內皮細胞。

4.3保護心肌間充質干細胞 間充質干細胞能減輕胰島素抵抗，提高胰島β細胞活性，促進胰島β細胞再生，從而改善糖尿病及其并發癥[33-34]。Zhang等[35]研究發現，將經白脂素處理的間充質干細胞注入梗死心臟后，心臟纖維化比例顯著降低。同時，白脂素也減少了過氧化氫對間充質干細胞的損傷，減輕了氧化應激導致的心肌細胞凋亡。此外，白脂素還可通過激活胞外信號調節激酶1/2-超氧化物歧化酶2通路抑制過氧化氫誘導的活性氧類生成，避免間充質干細胞受到氧化損傷，提高心肌間充質干細胞存活率，間接保護心肌，延緩了DCM的發生發展[35]。

5 白脂素與糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是T2DM患者常見的并發癥或合并癥。NAFLD是指以肝細胞內胰島素抵抗、脂肪蓄積、變性、纖維化為特點，排除過量酒精攝入和其他有明確病因肝損傷的臨床病理綜合征[36]。李昊翔等[37]研究發現，T2DM合并NAFLD患者血清白脂素水平升高，提示白脂素可能在T2DM合并NAFLD的發生、發展中起一定作用。Ke等[38]研究證實，NAFLD患者胰島素抵抗程度與白脂素水平獨立相關，白脂素可能是診斷NAFLD的新的標志物。Zhang等[9]研究表明，白脂素與三酰甘油水平呈正相關，三酰甘油的大量聚集促進了氧化應激反應，破壞線粒體，加重肝細胞脂肪變。肥胖是T2DM合并NAFLD的危險因素。Romere等[3]研究發現，存在胰島素抵抗和肥胖的小鼠及人類血漿中白脂素水平均顯著升高，白脂素一方面通過肝臟環腺苷酸通路升高血糖，誘發胰島素抵抗；另一方面通過激活食欲型神經元、抑制厭食型神經元促進食欲，從而導致肥胖。給予肥胖小鼠抗白脂素抗體后，小鼠食欲減少、體重減輕，血糖下降。

6 白脂素與糖尿病視網膜病變

糖尿病視網膜病變是引起成年人視力障礙和失明的主要病因。約1/3的T2DM患者會患糖尿病視網膜病變，其中又有1/3的患者視網膜病變或黃斑水腫病變嚴重[39]。糖尿病視網膜病變起病隱匿，早期無明顯癥狀，一旦出現癥狀，則進入了中晚難治期。

Oruc等[40]測定了30例單眼糖尿病視網膜病變合并白內障患者、30例糖尿病合并白內障但無視網膜病變患者以及30例健康人血液和房水中的白脂素水平。結果顯示，與無糖尿病視網膜病變患者相比，糖尿病視網膜病變患者的房水和血漿白脂素水平顯著升高，提示測定白脂素水平可能有助于評估糖尿病視網膜病變的發生風險。為進一步探究糖尿病視網膜病變與白脂素之間的關系，黃慶先等[41]又將糖尿病視網膜病變患者分為非增殖性糖尿病視網膜病變組和增殖性糖尿病視網膜病變組，結果發現，T2DM患者血清白脂素水平明顯低于糖尿病視網膜病變組患者，而增殖性糖尿病視網膜病變組又高于非增殖性糖尿病視網膜病變組。這進一步證實了白脂素不僅與糖尿病視網膜病變的發生有關，且與糖尿病視網膜病變嚴重程度呈明顯正相關。

7 白脂素與糖尿病腎臟疾病

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常見的微血管并發癥，主要導致腎小球病變，引起腎小球系膜增生和基膜增厚，隨著病情發展，還可導致腎小管間質和腎微血管病變，臨床主要表現為蛋白尿，伴或不伴腎小球濾過率進行性下降[42]。目前普遍認為，DKD的發生發展與糖脂代謝紊亂、內皮功能紊亂、細胞因子紊亂及長期炎癥反應相關，以上均會導致腎小球濾過屏障受損。Zhang等[43]通過測定糖耐量正常者、糖尿病無腎病患者和早期DKD患者的循環白脂素水平發現，與糖耐量正常者相比，糖尿病無腎病患者和早期DKD患者循環白脂素水平顯著升高，且早期DKD患者的白脂素水平最高。同時他們還發現，T2DM患者循環白脂素水平與預估腎小球濾過率呈負相關，與尿白蛋白/肌酐比呈正相關。尿白蛋白/肌酐比可以預測早期DKD，Deng等[44]研究發現，白脂素水平與尿白蛋白/肌酐比、肌酐、血尿素氮呈正相關，與預估腎小球濾過率呈負相關。以上研究證實，白脂素對DKD的發生有影響，且是早期DKD發生的危險因素。

8 小 結

白脂素是一種由脂肪組織分泌的禁食誘導的新型激素，通過啟動環腺苷酸信號通路增強肝臟葡萄糖的生成，并刺激下丘腦的食欲調節系統，增強食欲，增加進食。白脂素作為一種新型蛋白質類激素，影響T2DM發展過程中的氧化應激、炎癥改變、糖脂紊亂、胰島素抵抗等，與T2DM及其并發癥密切相關。升高或降低白脂素的生物水平可能會改善T2DM及其并發癥。白脂素與T2DM的關系密切，但白脂素在T2DM并發癥中的具體作用機制尚未闡明，在不同研究中仍存在較大差異，有待進一步研究。未來通過對白脂素的研究可以為T2DM治療及其并發癥提供新的靶點，從而提高糖尿病患者的生活質量。