急性冠狀動脈綜合征患者心外膜脂肪組織體積與冠狀動脈斑塊特征相關性研究

梅百強， 楊希立， 許兆延， 梁 茜， 李 健， 岑錦明， 吳雪鋒， 游 偉， 徐志鋒

心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue，EAT）是源于臟層中胚層并沉積在心外膜的內臟脂肪組織，與冠狀動脈和心肌間無解剖屏障（無筋膜），因此其分泌的生物活性物質可通過旁分泌與自分泌途徑直接作用于冠狀動脈和心肌［1］。 研究顯示EAT不僅在冠狀動脈硬化早期階段促進粥樣硬化斑塊形成，而且可能使其進展為具有薄而易損纖維帽、斑塊內出血或富含壞死脂質核心等高風險特征的斑塊，參與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CAD）發生發展整個過程［2-3］。 基于射頻信號模式識別的iMap-血管內超聲（IVUS）系統，是一種新的IVUS 后處理組織超聲分析技術，可實時提供斑塊組成成分和形態學信息， 識別不同類型斑塊。 本研究采用iMap-IVUS 對冠狀動脈斑塊成分進行定性和定量分析，探討心外膜脂肪組織體積（epicardial adipose tissue volume，EATV）與冠狀動脈斑塊成分特征的相關性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集 2018 年 1 月至 2020 年 1 月在佛山市第一人民醫院接受擇期冠狀動脈造影（CAG）或經皮冠狀動脈支架植入術，并完成iMap-IVUS 分析的89例急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者臨床資料。 其中男 61 例，女 28 例，平均年齡（62.0±9.5）歲。 不穩定型心絞痛（UA）46 例，急性非ST 段抬高型心肌梗死（ANSTEMI）25 例，急性 ST 段抬高型心肌梗死（ASTEMI）18 例。 所有患者術前均接受心臟 CTA 檢查，測得 EATV 為 16.9～186.9 cm3，平均 86.0 cm3。ACS 診斷標準符合我國《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019）》［4］及《非 ST 段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南（2016）》［5］。 排除嚴重感染、嚴重肝腎功能不全、風濕免疫性疾病、心源性休克、左心室射血分數（LVEF）＜35%、惡性腫瘤、既往接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）及彎曲病變， 或因血管病變嚴重成角等復雜病變所致IVUS導管不能通過者。 根據EATV 水平將患者分為高水平組（H 組，≥86 cm3，n=47）、低水平組（L 組，＜86 cm3，n=42）。 入選患者均簽署知情同意書。

1.2 病史采集和體檢

入院后記錄所有患者性別、年齡、高血壓史、糖尿病史及吸煙史等一般情況。 抽取外周靜脈血，檢測高敏 C 反應蛋白（hs-CRP）、肌鈣蛋白（Tn）I、肌酸激酶同工酶（CK-MB）及肌酐（Cr）等常規實驗室指標； 次日清晨抽取空腹靜脈血， 檢測空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酸甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂蛋白相關磷脂酶 A（Lp-PLA）2 等指標。

1.3 EATV 測量

采用多層螺旋CT（德國Siemens 公司）進行心臟CTA 檢查，經上肢遠端靜脈途徑用高壓注射器以5.0 mL/s 速率注射對比劑（350 mg I/100 mL），掃描范圍自胸廓入口至橫膈下10 mm，選擇左冠狀動脈開口層面作為監測層面，團注方法監測主動脈根部時間密度變化， 計算冠狀動脈CTA 掃描延遲時間（掃描參數：管電壓120 kV，管電流300～800 mA，掃描層厚5 mm，重建層厚0.625 mm）；掃描后由2名經驗豐富的影像學醫師用Volumer 軟件（德國Siemens 公司）分別測量舒張期位相 EATV 值：設定-250～-30 HU CT 值獲得脂肪組織，手動選取自心包橫竇中點左肺動脈起源處開始至左心室心尖部下緣可辨認的心臟纖維膜（即心外膜邊界），通常以0.5～1 cm 為間隔逐層選取， 對EATV 進行自動定量檢測［6-7］。

1.4 CAG 圖像分析

確定正常參考段和病變血管段位置。 正常參考段定義： 目標病變近端或遠端5～10 mm 內顯示無明顯病變的血管段；病變血管段：根據多個投照體位中顯示狹窄最嚴重的造影圖像，即定量冠狀動脈造影（quantitative coronary angiography，QCA）圖像確定。 兩組患者均接受CAG 檢查，證實至少有一支心外膜下冠狀動脈及其主要分支血管直徑狹窄率為50%～70%。

1.5 iMap-IVUS 檢查與分析

采用iLab 血管內超聲診斷系統（美國Boston 科技公司）分別對CAG 所確定的“正常”參考段和病變血管段行iMap-IVUS 檢查，探頭頻率 40 MHz。 定量指標： 所有病變測量數值來自IVUS 提示的最狹窄部位，包括最小管腔面積（MLA）、外彈力膜橫截面積（EEMA）、斑塊面積（PA）、斑塊負荷（PB）。 定性指標： 由QIvus iMap Basic Viewer 2.1 軟件進行分析，以不同顏色表示不同斑塊成分：黃色表示脂質斑塊（lipidic，LI），綠色表示纖維斑塊（fibrotic，FI），藍色表示鈣化斑塊（dense calcium，DC），玫紅色表示壞死核心（necrotic core，NC）。 連續 3 幀以上血管內橫斷面積狹窄率＞40%、壞死組織＞10%，且靠近管腔的斑塊定義為薄纖維帽斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA），即易損斑塊［8］，如圖 1。

圖1 灰階IVUS 定量與iMap-IVUS 定性定量檢測圖像

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計軟件。 計數資料兩組間比較用χ2檢驗，計量資料以表示，兩組間比較用t 檢驗。 二分類變量用 logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者基本臨床資料比較，性別、年齡、吸煙史、 伴高血壓、 伴糖尿病、TC、TG、LDL-C 及 HDL-C差異均無統計學意義（均 P＞0.05）；H 組 hs-CRP、TnI、CK-MB、Cr、Lp-PLA2 均高于 L 組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。 兩組患者罪犯血管iMap-IVUS 測量值比較，冠狀動脈最狹窄處EEMA、MLA、PA、PB 差異均無統計學意義（均 P＞0.05）；H 組患者冠狀動脈最小管腔斑塊成分面積中DC 少于L 組（P=0.002），NC 多于 L 組（P=0.007），且 TCFA 發生率高于 L 組（43%對 36%，P=0.002），見表 2。 logistic 回歸分析發現，EATV（OR=2.465，95%CI=1.35～4.50，P=0.002）是TCFA 的獨立預測因子。

表1 兩組患者基本臨床資料比較

表2 兩組患者罪犯血管iMap-IVUS 測量值比較

3 討論

ACS 引發的臨床事件中大多（60%～70%）因冠狀動脈TCFA 破裂后繼發血栓形成所致， 而TCFA形成與炎癥明顯相關［9］。 其中 hs-CRP、Lp-PLA2 作為炎癥標志物中預測冠狀動脈事件的良好指標，可靈敏、 全面地反映患者組織炎癥損傷及其嚴重程度［10-11］。 EAT 獨特的解剖位置和致動脈硬化、致炎作用等特點，使其與CAD 關系及其機制成為近期研究熱點。 本研究根據EATV 水平將患者分為高水平組、低水平組，結果顯示H 組hs-CRP、Lp-PLA2均高于L 組，提示ACS 患者EATV 越大，血漿炎性因子水平越高， 炎性活動越嚴重；ACS 患者EATV大小反映了冠狀動脈斑塊的炎性活動水平，與傳統CAD 預測因子相結合，可提高預測斑塊破裂危險的價值。

iMap-IVUS 是近年新興的一種IVUS 后處理技術，與虛擬組織學（VH）-IVUS 類似，在灰階 IVUS 基礎上通過高頻信號分析斑塊成分并模擬成像，以不同顏色代表不同性質病變， 其成像預測準確率＞90%，能實時提供類似于病理學的組織圖像，更直觀地對斑塊成分進行定性和定量分析，對于易損斑塊診斷具有重要價值［12］。 本研究通過 iMap-IVUS 檢測證實， EATV 高水平的H 組與L 組相比冠狀動脈病變鈣化斑塊較少，有更多NC，TCFA 發生率也較高，EATV 可作為TCFA 的獨立預測因子， 從而提示ACS 患者EATV 越大，冠狀動脈病變不穩定程度越嚴重，TCFA 發生率越高。 其機制可能為：①與CAD患者炎癥及代謝狀態有關，患者EAT 中巨噬細胞M1促炎表型增多，并與CAD 嚴重程度顯著正相關［13］；②病理狀態下EAT 可分泌基質金屬蛋白酶（MMP）進入血管膜，促進動脈硬化斑塊基質降解，增加斑塊易損性風險［14］；③CAD 患者 EAT 脂代謝水平、線粒體功能、氧化磷酸化、核受體轉錄因子如過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）、肝 X 受體（LXR）、膽固醇調節元件結合蛋白（SREBP）-1 等活性明顯受到抑制，但抗原遞呈趨化信號及炎性因子如單核細胞趨化因子（MCP）-1、白細胞介素（IL）-6、血管內皮細胞生長因子（VEGF）-C 等表達水平顯著升高，提示EAT 炎性反應與代謝途徑可能存在某種潛在的調節機制，進一步作用于CAD 發生發展，具體仍有待進一步研究［15］。

總之，易損斑塊難以識別，iMap-IVUS 能清晰觀察冠狀動脈斑塊局部病變的病理學情況。 本研究經iMap-IVUS 分析證實，ACS 患者 EATV 升高與易損斑塊有良好相關性， 可作為預測TCFA 的潛在標志物， 兩者結合應用在識別CAD 高危患者方面可能更具臨床意義。 由于本研究樣本量小且為回顧性研究，僅分析EATV 與斑塊特征的某些聯系而非因果關系，也未探究該聯系對臨床不良事件的預測作用，確切結論仍需大樣本多中心臨床觀察進一步證實。