1q21微缺失微重復綜合征的產前診斷及遺傳學分析

宋婷婷,徐 盈,黎 昱,李 佳,鄭 嬌,郭芬芬,楊 紅

(空軍軍醫大學第一附屬醫院婦產科,西安 710032;*通訊作者,E-mail:yanghongfck@163.com)

染色體1q21.1微缺失綜合征,在線人類孟德爾遺傳數據庫(Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM, 612474)顯示其通常由1號染色體長臂2區1帶146.5-147.8 Mb(NCBI build 37)區域約1.35 Mb的缺失所致,呈常染色體顯性遺傳的方式。1q21.1微缺失綜合征患者臨床表現多樣且具有不完全外顯率,患者可能無明顯或輕度的臨床表現,也可能有小頭畸形、特殊面容、智力低下、發育遲緩、先心病等臨床表現[1]。若該區域發生片段重復則導致1q21.1微重復綜合征(OMIM, 612475),患者亦有與缺失相似的臨床表現且具有不完全外顯率,患者可能有大頭畸形、特殊面容、舉止異常、自閉癥、智力低下等臨床表現[2]。1q21.1微缺失/重復綜合征為較罕見的染色體異常,文獻及數據庫對該區域缺失或重復的報道尤其是產前診斷的病例報道相對較少。由于該區域缺失或重復相關的表型多樣性、不完全外顯和缺乏明顯的癥狀特征使得1q21.1微缺失/重復綜合征的產前遺傳咨詢面臨極大的挑戰。本文報告2例1q21.1缺失及2例1q21.1重復的病例,分析這些病例的產前臨床表現,旨在提高對該病的認識。

1 病例報告

病例1:20歲,孕29周,孕2產0,第一次懷孕32周時B超提示胎兒為無腦兒,引產;此次懷孕為自然懷孕,否認個人史及不良接觸史,外院定期產前檢查,孕12周外院超聲檢查顯示胎兒頸部透明層(nuchal translucency, NT)2.1 mm,孕中期血清學唐篩綜合征篩查低風險。孕27周外院四維B超提示胎兒雙側側腦室增寬,脊柱裂,于孕28周來我院進行遺傳咨詢。孕28周本院超聲提示:胎兒雙側側腦室寬約2.1 cm、脊柱裂。夫妻雙方遺傳咨詢及簽署知情同意書后,常規消毒超聲引導下行羊膜腔穿刺術,同時進行染色體G顯帶核型分析。G顯帶核型分析未見異常,染色體微陣列分析結果顯示1號染色體1q21.1q21.2區域存在約1.94 Mb的缺失(見表1、圖1),進行遺傳咨詢后最終決定終止妊娠。

病例2:孕婦,26歲,孕28+3周,孕1產0,此次懷孕為自然懷孕,否認不良接觸史、個人史及家族病史。本院定期產前檢查,孕12+2周本院超聲檢查顯示NT 1.8 mm,孕中期血清學唐篩綜合征篩查低風險。孕27周產前超聲心動圖檢查發現胎兒膜周部室間隔缺損,大小約3.3 mm。G顯帶核型分析未見異常,染色體微陣列分析結果顯示1號染色體1q21.1q21.2區域存在約1.78 Mb的缺失,夫妻雙方進行遺傳咨詢后決定繼續妊娠,足月順產一女嬰,出生時身長50 cm,體重3 kg,目前電話隨訪至出生后6個月,家長主訴發育尚可,出生后3個月時復查心臟B超提示室間隔缺損,與孕期超聲心動圖結果基本一致(見表1、圖1)。

病例3:孕婦,41歲,孕20周,孕3產2,曾產2女,一女唇裂畸形,一女無耳廓耳道。此次懷孕為自然懷孕,否認不良接觸史,孕12+2周外院超聲顯示NT 2.1 mm,因不良孕產史孕20周于我院進行遺傳咨詢,超聲檢查未見異常。G顯帶核型分析未見異常,染色體微陣列分析結果顯示1號染色體1q21.1q21.2區域存在約1.74 Mb的重復(見表1、圖1),夫妻雙方進行遺傳咨詢后決定終止妊娠。

病例4:孕婦,45歲,孕23+5周,孕4產0,主訴年輕時人流2次,胚胎停育1次。此次懷孕為自然懷孕,否認不良接觸史,孕11+6周外院超聲顯示胎兒頸部透明層NT 1.7 mm,因不良孕產史孕23周于我院進行遺傳咨詢,超聲檢查未見異常。G顯帶核型分析未見異常,染色體微陣列分析結果顯示1號染色體1q21.1q21.2區域存在約1.84 Mb的重復,夫妻雙方進行遺傳咨詢后決定繼續妊娠,足月剖宮產一子,但家長拒絕配合電話隨訪,產后發育情況未知(見表1、圖1)。

表1 4例產前診斷1q21.1微重復/缺失綜合征病例的臨床資料

紅色箭頭指示的為缺失區域,藍色箭頭指示的為重復區域,底部紅線框內為1q21.1q21.1區域所涉及的OMIM基因,其中深綠色的為已知的致病基因,灰色的為臨床意義不完全明確的基因,數字為基因在OMIM數據庫中的編號圖1 本文報告的4例病例的染色體微陣列分析結果

2 討論

1號染色體1q21.1區域富含低拷貝重復序列(low copy repeats, LCRs),這些LCRs容易導致該區域發生非等位同源重組(non-allelic homologous recombination, NAHR),而非等位同源重組是染色體發生缺失或重復的原因之一,因此,該區域易發生染色體片段的缺失或重復。近年來,隨著產前篩查技術和分子檢測技術的進步,尤其是染色體微陣列分析(chromosome microarray analysis, CMA)技術在產前診斷的廣泛運用[3],包括1q21.1微缺失及微重復在內的染色體拷貝數變異的檢出率顯著增加[4,5]。該區域最小的缺失或重復片段大小約為1.35 Mb(146.5-147.8 Mb,NCBI build 37),涉及PRKAB2、CHD1L、FMO5、BCL9、ACP6、GJA5、GJA8、GPR89B、NBPF11 9個OMIM基因。盡管有文獻報道[6]顯示1q21.1微缺失/重復綜合征臨床表現多樣且具有不完全外顯率,患者可能無明顯或輕度的臨床表現,也可能有顱面部異常、智力低下、發育遲緩、先心病、舉止異常、自閉癥、癲癇等臨床表現[7,8],但國內外對該區域缺失重復產前診斷的病例報道極少。檢索中文知識期刊網、萬方數據知識服務平臺等中文數據庫僅見龔亞飛等[9]報道了1例1q21.1微缺失胎兒合并長骨發育異常,未見該區域重復產前診斷相關的病例報道。盡管符芳等[10]報道了產前診斷胎兒泌尿系統畸形與染色體1q21.1微缺失，但該區域所涉及的基因與本文報道的病例不一致。文獻中有1q21.1微缺失綜合征胎兒羊水少、腎發育不良、腦膜膨出、房間隔缺損[11]、法洛四聯癥、多趾畸形、心室強光點、脈絡膜囊腫、NT增厚[12]的報道。本文報告2例產前診斷的1q21.1微缺失綜合征胎兒，這2例均因產前超聲檢查異常進行介入性產前診斷，其中1例為腦積水合并脊柱裂，1例為超聲心動圖檢查提示膜周部室間隔缺損，對1q21.1微缺失胎兒的產前臨床表現進行了補充。文獻中有1q21.1微重復綜合征胎兒鼻骨缺失、十二指腸閉鎖[13]、室間隔缺損、肺動脈瓣狹窄及永存左上腔靜脈的報道[14]。本文報告了2例產前診斷的1q21.1微重復綜合征胎兒,但二者均為高齡孕婦且有家族不良病史,其中病例3孕婦曾產2女,一女為唇裂畸形、一女無耳廓耳道,病例4孕婦因不明原因自然流產一次,在此次懷孕中這兩個病例產前超聲檢查均未見異常,可能與孕周小有關,也可能由于外顯率不全,一些1q21.1微重復綜合征胎兒產前無明顯臨床表現,但即便產前超聲檢查未見異常,也不代表胎兒出生后沒有智力低下、自閉癥、舉止異常等1q21.1微重復綜合征患者可能的臨床表現,這為產前遺傳咨詢帶來巨大挑戰。

本文報道的缺失或重復的大小在1.74-1.94 Mb之間,涉及1q21.1微缺失/重復綜合征的關鍵區域,包含PRKAB2、CHD1L、FMO5、BCL9、ACP6、GJA5、GJA8、GPR89B等關鍵基因。PRKAB2基因編碼AMP活化蛋白激酶的一個調節亞基,有文獻報道顯示其在右室雙出口患者中高表達[15]。CHD1L基因編碼參與DNA修復的DNA解旋酶蛋白,Brockschmidt等[16]研究發現CHD1L在腎臟發育中起重要作用,可能為先天性腎和泌尿系統異常相關候選基因,而Dou等[17]發現CHD1L能夠促進人胚胎干細胞神經元分化,其在神經系統發育中發揮作用,亦有文獻報道顯示其在法洛四聯癥、右室雙出口及肺動脈狹窄患者中過表達[18]。Harvard等[19]研究表明環境因素與遺傳因素共同作用,CHD1L和PRKAB2功能失調的個體在環境較差的條件下表型可能更為嚴重。GJA5基因編碼一種心臟連接蛋白-40,它在細胞黏附和細胞間通訊中起關鍵作用[18],該基因缺陷與常染色體顯性遺傳的心房停滯相關(OMIM:108770),但近年來亦有該基因突變與法洛四聯癥相關的報道[20]。GJA8基因編碼Connexin 50,該基因缺陷與常染色體顯性遺傳1型先天性白內障相關。目前,該區域其他基因對組織器官發育和分化影響的相關報道較少,還需要更多的文獻支持,有待進一步探討。

1q21.1微重復/缺失綜合征患者臨床表現多樣,從無明顯的臨床表現到嚴重的臨床表現,部分患者拷貝數變異源自無明顯臨床表型的父母,其臨床表型并非單一基因所導致的,而是多個基因及環境的共同相互作用所致。由于該區域缺失或重復相關的表型多樣性、不完全外顯和缺乏特異性臨床表現,且即便家庭成員也可能有相同的微缺失,臨床表現也并不完全一致,使得產前CMA檢出的1q21.1q21.2微缺失重復的遺傳咨詢對產科醫生和遺傳咨詢師來說仍然是一個挑戰。對于產前診斷出的1q21.1微重復/缺失綜合征的胎兒,還應使用其他產前診斷技術綜合評估胎兒發育,結合影像檢查定期評估胎兒生長發育各項指標,加強隨訪,充分知情告知。

本研究收集了4例1q21.1微重復/缺失綜合征的胎兒的臨床資料,發現該區域重復或缺失的患者可能有先天性心臟病、側腦室增寬等臨床表現,也可能無明顯臨床表現,不同臨床表型的闡明為明確該疾病的致病機制、診斷及治療提供有價值的理論依據。同時強調,對于產前超聲檢查中發現的異常、高齡及不良孕產史孕婦進行包括染色體微陣列分析在內的產前診斷,排除胎兒染色體異常非常必要。