血清同型半胱氨酸、腦白質高信號與顱內微出血相關性研究

王 磊， 龐洪波， 陳宗勝， 徐文銳， 湛長青， 費世早

顱內CMBs、WMH是腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)特征性影像學表現；顱內廣泛低灌注、動脈粥樣硬化、血管內皮功能受損可能與CMBs發生相關[1～3]，但發病機制仍不明確。研究證實[4]，血清Hcy可導致血管內皮功能障礙而與心腦血管疾病、阿爾茨海默病癡呆的發生相關。本研究通過探討血清Hcy、WMH與CMBs形成的相關性，從而為CSVD的防治提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集蕪湖市第二人民醫院神經內科2020年-2021年收治的非出血性卒中患者309例，男性166例(53.72%)，女性143例(46.28%)，年齡29～91歲；所有患者簽署知情同意書，獲得本院倫理委員會批準。排除標準：合并嚴重肝腎功能不全的患者。

1.2 方法 記錄患者基本資料，完善頭部核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging,SWI)檢查，血清Hcy、空腹血糖、血脂、尿酸、肌酐等生化檢測。

1.3 CMBs診斷標準 SWI序列上直徑<10 mm圓形或卵圓形低密度病灶，且周圍無水腫。

1.4 分組 根據有SWI序列有無CMBs，分為CMBs組和對照組；根據CMBs部位分為深部CMBs組(CMBs位于基底節、丘腦、放射冠、內囊、外囊、腦干、小腦)，腦葉CMBs組(CMBs位于大腦皮質、皮質下、島葉或同時存在深部CMBs)[5]；根據CMBs數量分為少量CMBs組(≦5個)和大量CMBs組(>5個)；根據Hcy中位數水平，分為低水平Hcy組(≦9.6 mmol/L)和高水平Hcy組(>9.6 mmol/L)。

1.5 Fazekas量表 使用Fazekas量表記錄腦室旁高信號(periventricular hyperintensity,PVH)和深部白質高信號(deep white matter hyperintensity,DWMH)評分及Fazekas總分；由兩位神經內科醫師獨立完成，結果取其平均值。

1.6 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料進行正態分布檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或秩和檢驗；計數資料以百分比(%)表示，采用χ2檢驗；多因素分析采用Logical回歸分析；相關檢驗采用Spearman相關分析；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 CMBs組與對照組一般基線資料比較 CMBs組患者腦梗死、高血壓發生率高于對照組，男性患者人數及年齡均高于對照組(P<0.01)。

2.2 CMBs組與對照組危險因素比較 CMBs組血清Hcy、空腹血糖、肌酐、收縮壓及脈壓差均高于對照組(P<0.05)；Fazekas總分、PVH評分、DWMH評分均高于對照組(P<0.01)(見表1)；Logical回歸分析結果顯示，性別、Fazekas總分、收縮壓是CMBs發生獨立危險因素(P<0.05)(見表2)。

表1 CMBs與對照組危險因素比較

表2 CMBs相關危險因素Logical回歸分析

2.3 CMBs部位、數量相關危險因素分析 腦葉CMBs組Fazekas總分、PVH評分、DWMH評分均高于深部CMBs組(P<0.05)(見表3)；大量CMBs組血漿Hcy水平、Fazekas總分、PVH評分、DWMH評分、腦梗死發生率高于少量CMBs組(P<0.05)；總膽固醇、高密度脂蛋白水于少量CMBs組(P<0.05)(見表4)。

表3 腦葉與深部CMBs組相關危險因素分析

表4 CMBs數量相關因素分析

2.4 不同水平Hcy組Fazekas總分、CMBs發生率比較 高水平Hcy組Fazekas總分、PVH評分、DWMH評分及CMBs發生率均明顯高于低水平Hcy組(P<0.01)(見表5)。

表5 不同水平Hcy組Fazekas評分、CMBs發生率比較

2.5 CMBs與Hcy、WMH相關性分析 結果顯示血清Hcy水平、Fazekas總分、PVH評分、DWMH評分與CMBs發生率呈正相關(P<0.01)。

3 討 論

CMBs、WMH是CVSD特征性的影像學表現，內皮細胞功能受損導致小血管結構重塑和功能改變可能是CMBs形成的主要原因。Hcy、WMH與CMBs的相關性目前存在爭論[6,7]。

本研究顯示，Hcy、年齡、男性、高血壓、腦梗死病史、收縮壓、脈壓差、空腹血糖、肌酐是CMBs發生的危險因素，與多數國內外研究結果一致。Zhou YN等[8]研究證實血清Hcy、年齡、高血壓病史、收縮壓、頸動脈粥樣硬化是WMH和CMBs發生的危險因素。Yoo JS等[9]研究認為Hcy、年齡、高血壓是CMBs發生獨立危險因素。Nam KW[10]等研究顯示高水平Hcy組擴大的血管周圍間隙發生率高于低水平組。Yuan H等[11]研究發現CSVD組亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T與血清Hcy水平及CSVD發生風險密切相關(TT>CT>CC)。Feng C等[12]研究提示血清Hcy是CSVD發生的獨立危險因素。

本研究顯示，Fazekas總分、PVH評分、DWMH評分與CMBs部位、數量密切相關；Hcy水平升高，CMBs數量、Fazekas、PVH、DWMH評分增加，證實了Hcy與WMH、CMBs以及WMH與CMBs之間的相關性，與國內外研究結果一致。Naka等[13]研究發現血清Hcy水平、CMBs數量與急性腦梗死患者WMH嚴重程度相關。Zhou YN等[8]研究證實PVH、DWMH、WMH總分與CMBs嚴重程度及數量呈正相關。呂曉培等[14]研究認為WMH與CMBs嚴重程度密切相關。Piao X等[15]Meta分析顯示WMH患者血清Hcy明顯升高，提示血清Hcy與WMH的發生關系密切。Hassan A等[16]研究發現WMH患者攜帶MTHFR等位基因C677T，血清Hcy水平明顯升高。Fan H等[17]研究證實高血壓、高Hcy血癥是青年卒中患者WMH的獨立危險因素。Rutten-Jacobs等[18]研究發現MTHFR TT、CT等位基因與高血壓患者顱內WMH體積密切相關。Cao L等[19]研究認為血清Hcy升高與顱內WMH嚴重程度密切相關。Staszewski等[20]研究發現血清Hcy、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)分別與影像學腔隙性腦梗死、WMH進展相關。Yu等[21]研究提示老年腔隙性腦梗死患者(≥60歲)血清Hcy水平與PVH嚴重程度密切相關，而與DWMH無相關性。本研究顯示，Hcy與CMBs部位無相關性，與國外研究結果不一致。Nam[10]等研究顯示血清Hcy水平與腦葉CMBs發生風險呈正相關，而與深部CMBs形成無關。Yoo等[9]研究證實攜帶MTHFR等位基因與腦葉CMBs發生相關。

Hcy通過誘發氧化應激反應，導致血管內皮功能及脂質代謝障礙與CVSD形成密切相關。可能的發病機制包括：(1)Hcy抑制內源性NO的生成，造成顱內慢性低灌注狀態及小動脈閉塞改變，從而導致WMH及腔隙性腦梗死的發生;(2)Hcy破壞血腦屏障功能，導致毒性產物在血管周圍間隙聚集及類淋巴系統組織間液循環障礙與CMBs、WMH、擴大的血管周圍間隙形成相關[10];(3)Hcy激活腦小動脈內皮細胞NADPH氧化酶2(Nox-2)的活性，導致腦小動脈結構和功能改變[22]。

4 結 論

血清Hcy與WMH、CMBs關系密切，是CMBs發生的危險因素；降低血清Hcy水平減少CMBs發生風險，可能成為一種新的治療策略。本研究仍存在不足之處：一、研究對象包括急性腦梗死患者，由于急性期應激反應，可能會對實驗結果造成偏差；二、部分患者飲酒史可能對Hcy檢測結果造成影響。未來仍需擴大樣本量，嚴格篩選患者，同時進行影像學隨訪，進一步探討Hcy與WMH、CMBs之間的相關性。