估算腎小球濾過率對急性輕型卒中患者尿激酶靜脈溶栓結(jié)局的預(yù)測價值

王 彬， 李曉紅

近年來，腦卒中已經(jīng)成為我國成年人致殘、致死的第一位病因[1]，急性期治療不及時，可能會形成終生殘疾，給家庭、社會造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。缺血性腦卒中約占腦卒中80%，缺血性腦卒中患者的急性期治療對其預(yù)后至關(guān)重要，治療急性缺血性腦卒中急性期首選措施為靜脈溶栓[2]。對于我國欠發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病癥狀較輕的低收入卒中患者，相比與阿替普酶高昂的醫(yī)療費用，更容易接受尿激酶靜脈溶栓。但急性缺血性卒中的尿激酶靜脈溶栓療效的相關(guān)研究在國內(nèi)外相關(guān)報道較少，其中針對急性輕型卒中的研究更少。結(jié)合我國欠發(fā)達(dá)地區(qū)缺血性腦卒中發(fā)病率高的現(xiàn)狀，尿激酶治療急性輕型卒中可能更符合我國欠發(fā)達(dá)地區(qū)實際情況。本研究立足于此，探索估算腎小球濾過率對急性輕型卒中患者尿激酶靜脈溶栓結(jié)局的預(yù)測價值，旨在尋求評估尿激酶治療急性輕型卒中獲益-風(fēng)險比的一種方法，指導(dǎo)基層醫(yī)院急性輕型卒中的尿激酶靜脈溶栓治療。

1 資料和方法

1.1 研究對象 連續(xù)收集2018年6月-2019年12月山東省臨清市人民醫(yī)院卒中中心接診的急性輕型卒中患者。缺血性卒中的診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]的標(biāo)準(zhǔn)，且入院時明確發(fā)病在6 h內(nèi)。關(guān)于輕型卒中的定義，本研究根據(jù)《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》[4]將輕型腦卒中定義為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分≤5分。使用尿激酶靜脈溶栓，劑量為100萬IU，溶于生理鹽水100 ml，持續(xù)靜脈滴注30 min。溶栓過程中、溶栓后24 h內(nèi)不使用抗血小板聚集、降纖、抗凝和其他溶栓藥物。溶栓結(jié)束24 h后完善頭部CT或頭部磁共振證實無顱內(nèi)出血后，給予抗血小板聚集藥物(阿司匹林腸溶片和/或氯吡格雷片)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)有明確的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；(3)癥狀出現(xiàn)時間<6 h；(4)頭部CT未顯示靜脈溶栓禁忌證的表現(xiàn)；(5)意識清楚或嗜睡；(6)溶栓前NIHSS評分≤5分；(7)由患者授權(quán)委托家屬簽署溶栓知情同意書；(8)于我院行尿激酶100萬IU靜脈溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在溶栓禁忌證：與《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》尿激酶溶栓禁忌證相同；(2)動脈溶栓、機(jī)械取栓或置入動脈支架治療的病例；(3)缺少本中心溶栓前腎功能結(jié)果的病例；(4)失訪的病例。根據(jù)eGFR將患者進(jìn)行分組，分為eGFR下降組(eGFR<90 ml·min-1·1.73 m-2)及eGFR正常組(eGFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2)(流程見圖1)。本研究為前瞻性隊列研究。

注：eGFR：估算腎小球濾過率

1.2 臨床資料采集 本研究收集年齡、性別、NIHSS評分、發(fā)病-溶栓時間、糖尿病病史、腦梗死史等信息，收集入院時收縮壓、入院時舒張壓、隨機(jī)血糖、溶栓前肌酐值等生物指標(biāo)，評估溶栓治療后2 h的NIHSS評分、溶栓治療后24 h的NIHSS評分、溶栓治療后7 d的NIHSS評分、3個月改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分等作為觀察指標(biāo)。其中既往病史診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)高血壓病：引用《中國心血管疾病預(yù)防指南(2017)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在未使用降壓藥物的情況下，非同日至少3次測量，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg；如果患者既往有高血壓史，目前正服用降壓藥物，血壓雖低于140/90 mmHg，亦應(yīng)診斷為高血壓[5]；既往高血壓病必須由正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷。(2)冠心病：曾發(fā)生胸悶、胸痛、心悸等典型的冠心病癥狀并經(jīng)相關(guān)輔助檢查(心電圖異常等)確診冠心病；既往由正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)確診冠心病。(3)糖尿病：引用《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，即至少兩次空腹血糖≥7.0 mmol/L，空腹血糖是指至少8 h不攝入熱量；或至少兩次口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L；或糖化血紅蛋白≥6.5%；或具有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L[6]；既往由正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)確診糖尿病。(4)心房顫動：入院時行心電圖檢查示心房顫動；既往由正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)依據(jù)心電圖或心電監(jiān)護(hù)儀等明確證據(jù)診斷為心房顫動。(5)腦梗死：入院時行頭部CT示陳舊性腦梗死；既往由正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)依據(jù)明確神經(jīng)功能損傷及影像學(xué)證據(jù)診斷過腦梗死。(6)腦出血：既往由正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)依據(jù)明確神經(jīng)功能損傷及影像學(xué)證據(jù)診斷過腦出血。

1.3 eGFR的計算 eGFR的計算公式采用全國eGFR協(xié)作組制定的公式[7]：男性為eGFR=175×Scr-1.234×年齡-0.179；女性為eGFR=175×Scr-1.234×年齡-0.179×0.79。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究的結(jié)局指標(biāo)：溶栓后24 h及7 d早期神經(jīng)功能惡化(eardy neurological deterioration,END)、癥狀性腦出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH)、90 d功能預(yù)后。對于結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)定義如下[8]：(1)END：溶栓后24 h內(nèi)或7 d內(nèi)NIHSS評分較基線增加≥4分或死亡。(2)SICH：溶栓后7 d內(nèi)復(fù)查頭部CT或MRI發(fā)現(xiàn)腦出血，伴臨床癥狀惡化，NIHSS評分較溶栓前增加≥4分。(3)90 d預(yù)后不良：對于卒中患者的研究，預(yù)后多用mRS評分評價，本研究對預(yù)后不良定義為90 d隨訪mRS評分>2分。

2 結(jié) 果

本研究最終共納入229例患者。將研究對象依據(jù)溶栓前eGFR分為兩組，eGFR下降組及eGFR正常組。其中eGFR下降組76例;eGFR正常組153例。發(fā)生SICH共1例，24 h END 28例，7 d END 21例，90 d預(yù)后不良56例。

2.1 兩組患者eGFR水平 eGFR正常組患者的eGFR水平為(135.46±30.78)ml·min-1·1.73 m-2;eGFR下降組患者的eGFR水平為(80.76±11.08)ml·min-1·1.73 m-2，兩組患者eGFR水平的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.246，P<0.01)。

2.2 兩組患者基線資料比較 eGFR下降組與eGFR正常組年齡、NIHSS評分、溶栓前CT征象：陳舊性腦梗死、腦白質(zhì)疏松等差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)，兩組患者在性別、吸煙、飲酒、既往病史、發(fā)病到溶栓時間、責(zé)任梗死部位等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 急性缺血性卒中患者eGFR下降組與eGFR正常組基線資料比較

2.3 eGFR下降與溶栓后臨床結(jié)局的單因素、多因素Logistic回歸分析 單因素分析顯示，eGFR下降組較eGFR正常組的24 h END、7 d END發(fā)生率增高，90 d預(yù)后不良比例增高。eGFR下降是24 h END、7 d END、90 d不良功能預(yù)后的危險因素，校正兩組間可能混雜變量(NIHSS評分、TOAST分型、溶栓前CT征象：陳舊性腦梗死、腦白質(zhì)疏松)后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，eGFR下降是24 h END的危險因素，與 7 d END、90 d功能預(yù)后不良無關(guān)(見表2)。

表2 eGFR下降對急性缺血性卒中患者溶栓后臨床結(jié)局影響的單因素、多因素分析

3 討 論

《2018中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計提要》數(shù)據(jù)顯示，2017年腦卒中在我國居民疾病死亡的所占比例在農(nóng)村人群為23.18%，在城市人群中為20.52%，該數(shù)據(jù)表明每5位死亡者中就至少有1人死于腦卒中，且農(nóng)村高于城市[9]，說明腦卒中在基層的防治任務(wù)更加嚴(yán)峻。近年來，關(guān)于輕型卒中患者是否應(yīng)給予靜脈溶栓治療存在爭議。《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》[4]的數(shù)據(jù)顯示，輕型缺血性卒中占全部缺血性卒中的比例約為46.4%。該指南同時指出，對于非致殘性缺血性腦血管事件，發(fā)病3～4.5 h內(nèi)，癥狀持續(xù)30 min不緩解，可考慮給予靜脈溶栓治療。《2019 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》[10]指出，輕型致殘性卒中患者于發(fā)病3～4.5 h內(nèi)可給予靜脈溶栓治療。

本研究多因素Logistics分析結(jié)果顯示eGFR是24 h END發(fā)生的獨立危險因素。以往有關(guān)于溶栓后24 h END危險因素的相關(guān)研究。有研究顯示[11,12]入院時血糖值較高與患者靜脈溶栓后血管再通的失敗和不良預(yù)后均有明顯相關(guān)性。近年研究[13,14]已得到證實，入院時NIHSS評分與END的發(fā)生有顯著相關(guān)性。此外，高齡、高水平白細(xì)胞計數(shù)也認(rèn)為與溶栓后24 h END有關(guān)。

近年來，有國內(nèi)外專家學(xué)者對合并腎功能損傷的急性缺血性卒中阿替普酶靜脈溶栓預(yù)后的相關(guān)研究。2013年，一項Power的研究[15]以60 ml·min-1·1.73 m-2作為腎功能障礙的分組界值，結(jié)果顯示，腎功能損傷患者與腎功能正常患者相比在24 h和7 d的NIHSS評分升高方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但與SICH發(fā)生和死亡率無關(guān)。2018年，裴洪菲等[8]研究結(jié)果顯示eGFR下降可能會引起阿替普酶靜脈溶栓后癥狀性腦出血風(fēng)險增加，早期神經(jīng)功能惡化及死亡風(fēng)險增加，且90 d預(yù)后良好率下降。

但對于伴有腎功能障礙的急性輕型卒中患者應(yīng)用尿激酶靜脈溶栓療效的相關(guān)研究在國內(nèi)外相關(guān)報道較少。一方面，由于急性輕型卒中是否適合溶栓一直存在爭議。近年來國內(nèi)外針對輕型致殘性卒中的靜脈溶栓治療越來越重視。2018年，廖曉凌等[16]分析從中國急性缺血性腦卒中溶栓監(jiān)測登記研究中回顧性選取發(fā)病4.5 h內(nèi)且NIHSS評分≤5分的輕型卒中患者174例，應(yīng)用阿替普酶進(jìn)行靜脈溶栓治療，分析結(jié)果表明：輕型卒中患者靜脈溶栓后的早期、晚期的預(yù)后均較好，出血風(fēng)險很低。另一方面，由于指南首選推薦阿替普酶、替奈普酶等藥物應(yīng)用，尿激酶在臨床應(yīng)用相對較少。

腎功能損傷與24 h END的相關(guān)機(jī)制尚不明確。動脈硬化可能是腎功能損傷和急性缺血性腦卒中的共同病理學(xué)基礎(chǔ)。故腎動脈硬化嚴(yán)重可致腎功能惡化，而其腦動脈硬化可表現(xiàn)為腦動脈不穩(wěn)定斑塊增多、管腔狹窄，發(fā)生急性缺血性卒中后治療效果不佳。有研究表明，與腎功能正常的卒中患者相比，急性缺血性腦卒中合并嚴(yán)重腎功能損傷的患者在發(fā)病時形成的纖維蛋白凝塊更堅硬，不易被溶栓藥物所溶解[17,18]。亦有學(xué)者提出，腎功能損傷患者的缺血半暗帶對再灌注產(chǎn)生反應(yīng)的概率較小[19]。這可能是導(dǎo)致腎功能損傷患者24 h END發(fā)生率較高的原因。

本研究仍存在一些局限性。一，本研究樣本采集自單中心病例且樣本量少，未進(jìn)行eGFR分層研究，將來仍需更多臨床試驗驗證;二，本研究可能存在影響研究結(jié)果的其他不明確因素;三，本研究未將NIHSS評分>5分的卒中一起納入對比研究，故不能評估腎功能障礙對不同嚴(yán)重程度的卒中患者靜脈溶栓治療結(jié)局的影響。

綜上所述，本研究選取急性輕型卒中患者，評估eGFR在尿激酶急性靜脈溶栓預(yù)后中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)eGFR下降是急性輕型缺血性卒中患者24 h END的危險因素，為尿激酶溶栓提供指導(dǎo)意義。在臨床工作中，對于存在eGFR下降的急性輕型缺血性卒中患者，應(yīng)用尿激酶靜脈溶栓時應(yīng)更加謹(jǐn)慎，密切觀察病情變化，充分與患者家屬溝通談話，告知早期病情加重的風(fēng)險，獲得患方理解，配合后續(xù)治療。