快速進展性癡呆的神經梅毒3例報告并文獻復習

閔 喆， 梁奇明， 鄧 剛， 連立飛

梅毒(syphilis)是由蒼白密螺旋體引起的一種性傳播疾病，近年隨著人口流動性增大和高危性行為的增多，梅毒的發病率呈增加趨勢[1]。神經梅毒(neurosyphilis)是梅毒患者出現腦、脊髓實質或血管損害的一組臨床綜合征，通常是晚期梅毒全身性損害的重要表現，但也可在梅毒早期發生，發病率為0.16～2.10/10萬[2,3]。神經梅毒按癥狀分為無癥狀神經梅毒、腦膜神經梅毒、腦膜、脊髓膜血管梅毒、脊髓癆和麻痹性癡呆5種類型[2～4]。目前尚無統一診斷標準[4～6]，診斷主要基于患者的臨床表現及血清學檢查[4～7]，由于臨床表現缺乏特異性，存在較高的誤診率[11]。

快速進展性癡呆(rapidly progressive dementia，RPD)通常定義為出現癥狀至影響神經功能僅數周到數月，進展迅速的癡呆綜合征[8～11]，從發病進展至智能嚴重減退一般不超過24個月[8～11]。RPD病因復雜，退行性、感染性、免疫性、腫瘤、代謝及血管性等疾病均可引起，部分病因可治，早期快速識別并及時治療具有重要意義[12，13]。麻痹性癡呆多見于梅毒感染后10～30 y，一般進展緩慢，表現為RPD的神經梅毒較為罕見，多為個案報道[14～18]。本文對3例不伴HIV感染且表現為RPD的神經梅毒患者進行報道并復習相關文獻，對其臨床特點等方面進行分析，以提高對此病的認識。

1 臨床資料

患者1，男，61歲，右利手，大專文化，因“行為異常半年，抽搐伴意識不清13 h”于2019年10月6日入院。患者病初出現精神行為異常，表現為說胡話等異常行為，后出現易怒、幼稚行為表現，日常生活可自理。曾于當地醫院就診，考慮變性病可能，對癥治療效果不佳。后突發意識不清伴雙眼上翻、肢體抽搐，持續數秒，以“意識障礙”收住我院神經內科重癥監護病房。既往無特殊疾病史，偶有吸煙飲酒，無毒品接觸，多年前可疑冶游史，父母均因腦卒中去世。神經系統檢查：嗜睡，查體不合作，雙側瞳孔等大等圓，D=2.5 mm，右側肢體疼痛刺激無反應，左側肢體可見回縮，左側肢體肌張力齒輪樣增高，右側病理征可疑陽性，腦膜刺激征陰性。血常規示白細胞計數17.66×109/L，生化全套、凝血全套、甲狀腺功能、維生素B12、甲狀腺、免疫、風濕全套及病毒全套均未見異常，線粒體基因A3243G、T3271C、A8344G、T8356C突變位點未見異常突變。血HIV抗體陰性，梅毒螺旋體抗體定量20.83 S/CO陽性，快速血漿反應素試驗(RPR)陰性，梅毒螺旋體明膠凝集試驗(treponema pallidum particle agglutination,TPPA)陽性。腦脊液壓力200 mmH2O，無色清亮，有核細胞計數 9×106/L；腦脊液葡萄糖4.49 mmol/L，總蛋白776 mg/L。腦脊液RPR陽性(1∶1)、TPPA陽性。腦脊液細菌涂片、墨汁染色、結核菌涂片、培養均為陰性。腦脊液脫落細胞學未見異型細胞。腦脊液病毒全套、自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤綜合征抗體均為陰性。頭部CT提示：腦萎縮；腦白質病；左島葉及顳葉密度似稍減低，左側顳枕葉腦溝變淺(見圖1A)。頭部磁共振平掃+增強+DWI：T2序列示左側頂顳枕葉及左側丘腦大片異常信號(見圖1B)、DWI序列高信號(見圖1C)且伴軟腦膜增多強化(見圖1D)。腦電圖：左側半球可見陣發性中-高幅不規則尖波，尖慢波，周期性放電(見圖1E)。診斷考慮神經梅毒，請皮膚科會診后建議青霉素G320萬單位/次靜脈注射，每 4 h一次，連用15 d；再應用芐星青霉素240萬單位肌肉注射，每周一次，連用3次。患者在我院治療1 w后，按預定方案轉當地醫院繼續治療。出院6個月后隨訪，患者未再出現癲癇發作，仍遺留記憶力差，言語少，簡易智力狀態檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)20分。

A：頭部CT示左島葉及顳葉密度稍減低、左顳枕葉腦溝變淺；B：MRI示左側頂顳枕葉片狀長T2信號；C：DWI示左側顳枕葉皮質花邊樣高信號；D：增強MRI掃描可見不規則腦回樣強化;E：動態腦電圖示左側半球可見陣發性中-高幅不規則尖波、尖慢波周期性放電

患者2，男性，58歲，右利手，以“記憶力差、性格異常3 m”于2018年6月就診。既往無特殊病史，否認毒品接觸和冶游史。神經系統檢查：神清，言語流利，近記憶力和空間定向力稍差，雙側瞳孔等大等圓，D=2.0 mm，光發射靈敏，MMSE評分18分(高中文化)，未發現其他神經系統局灶定位體征。血常規、生化、甲狀腺功能及風濕免疫全套未見異常。血梅毒RPR陽性(1∶16)、TPPA陽性。動態腦電圖未見異常，頭部MRI未發現明顯異常。腦脊液：有核細胞數6×106/L，葡萄糖3.8 mmol/L，總蛋白 656 mg/L，腦脊液RPR陽性(1∶4)、TPPA陽性。予青霉素G和芐星青霉素規范治療(同病例1)，6個月后隨訪，癥狀恢復至病前水平。

患者3，男性，67歲，以“進行性記憶減退1 m、右側肢體抽搐1 d”就診。既往體鍵。神經心理評估情緒低落，MMSE評分19分(大學文化)，神經系統體檢未發現局灶定位體征。腦脊液：有核細胞數10×106/L，葡萄糖3.4 mmol/L，總蛋白535 mg/L，腦脊液RPR陽性(1∶16)、TPPA陽性。頭部MRI FLAIR像顯示雙側腦室周圍白質高信號，輕度腦室擴大和腦溝增寬(見圖2A)。腦電圖雙側枕區可見陣發性中幅尖波發放(見圖2B)。予青霉素 G和芐星青霉素規范治療，6個月后隨訪，認知功能有所恢復，MMSE評分23分，未再出現癲癇發作，復查腦電圖可見枕區慢波。

A：FLAIR像示雙側側腦室周圍白質高信號、輕度的腦室擴大和腦溝增寬；B：動態腦電圖示雙側枕區可見陣發性中幅尖波發放

2 討 論

神經梅毒為梅毒螺旋體感染神經系統所致，可在初次感染后2～30 y發病，30%以上未經治療的梅毒患者最終進展為神經梅毒[2,3]。神經梅毒臨床表現多樣，包括無癥狀性神經梅毒、間質性神經梅毒(腦膜梅毒、腦膜血管梅毒)、實質性神經梅毒(麻痹性癡呆、脊髓癆)和梅毒性樹膠腫等，癥狀異質性很大，早期可無臨床癥狀，或僅輕微頭痛(梅毒性腦膜炎多見)和卒中事件(腦膜血管梅毒)，晚期主要表現為麻痹性癡呆和脊髓癆[19,20]。約5%～10%的梅毒患者最終進展為麻痹性癡呆，男性多于女性[2,3]。麻痹性癡呆多以伴性格改變的進行性癡呆為特征，起病隱匿，一般進展緩慢，癥狀無特異性，容易被忽視。患者一旦發生麻痹性癡呆，若不及時治療，則可能嚴重影響生活功能，預后較差。

RPD是由神經變性、感染、自身免疫、腫瘤、代謝等多種原因引起的臨床綜合征，其特點為急性或亞急性起病，在短時間內出現進展迅速的認知功能減退[8～11]。其中克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)為最常見的致死性病因，其影像學、腦電圖和腰穿具有一定的特征性[9,13,21～23]，少數患者有家族遺傳史，但部分患者仍可能誤診[21]。美國朊蛋白病理檢驗中心對1106例RPD患者的腦活檢提示，潛在可治性病因占RPD總病例的6.4%[24]，盡管比例較少，但這類患者的早期診斷及治療有重要意義。本報道的病例1患者MRI表現為左側顳葉、島葉、枕葉和丘腦長T1、長T2信號，DWI呈皮質“花邊”樣改變，腦電圖周期放電，很容易誤診為CJD，較為罕見。而最近一項報道中超過40%的RPD患者的病因是神經梅毒[25]，提示我們可能低估了RPD患者中神經梅毒的比例，盡管由于樣本量等原因這一比例尚不明確，但此類患者若不及時診治可能遺留認知或精神障礙，導致不良預后，因此在臨床中對RPD患者應常規篩查梅毒這一可治病因。

神經梅毒的影像學缺乏特異性表現。頭部MRI檢查可出現腦萎縮(前部腦葉為主)、腦室擴大、腦白質病變、皮質及皮質下梗死灶、腦水腫、肉芽腫、脊髓腫脹、脊髓后索異常信號，視神經萎縮、腦實質和腦膜強化也較為常見[2,3]。目前，神經梅毒的診斷依賴于對臨床表現、血清學試驗和腦脊液試驗的綜合分析。因此，國內外指南對于神經梅毒的診斷建議存在差異[4～6]。2015年美國疾病控制中心性傳播疾病治療指南指出[6]：梅毒患者有神經癥狀或體征，腦脊液只要滿足以下一項即可診斷神經梅毒：(1)VDRL/RPR陽性；(2)蛋白升高(>0.45 g/L)；(3)細胞數升高(>5×106/L)；若TPPA/FTBABS陰性則排除神經梅毒。而2020年中國疾病預防控制中心發布的梅毒診療指南[4]中神經梅毒的腦脊液結果需符合以下兩條：(1)白細胞計數≥5×106/L(合并HIV感染者，白細胞計數>20×106/L)，蛋白量>0.5 g/L，且排除其他原因引起的異常；(2)VDRL/RPR/TRUST或FTA-ABS/TPPA/TPHA陽性。可見我國指南的診斷標準更為嚴格，需在腦脊液炎性改變的前提下血清學試驗陽性才能確診，因此誤診的可能性更小，但漏診的可能性高。本研究3例患者均為中老年男性，均出現快速進展的認知功能下降伴不同程度的精神行為異常，其中2例患者病程中出現癲癇發作，腦脊液均表現出不同程度的炎性表現和蛋白升高且腦脊液或血清RPR和TPPA陽性，根據上述診斷標準，確診神經梅毒并行積極治療。對于神經梅毒的治療，目前我國多采用美國CDC推薦的方案[26]：水劑青霉素(180～240)×103U/d(6 次/d)，連續治療10～14 d；或者普魯卡因青霉素2.40×106U/d 肌肉注射，同時予丙磺舒2 g/d(4 次/d)口服，連續治療10～14 d，經上述常規治療后繼續肌肉注射芐星青霉素2.40×106U(1次/w)，連續治療3 w。本研究3例患者經規范治療，臨床癥狀均不同程度改善，但隨訪半年仍有2例患者未恢復至正常，今后需要更長時間隨訪和更大樣本量研究證實，但總體來說早期診斷和規范治療預后可能更好。

神經梅毒的臨床表現缺乏特異性，部分患者診斷存在較大挑戰。臨床醫生應熟悉神經梅毒的不典型表現，對所有RPD患者均應常規篩查梅毒試驗，做到早診斷和早治療，以獲得更佳預后。