血清sIL-6R、IL-18水平與急性心肌梗死患者PCI治療預后的相關性

蘇璟璟

（三門峽市中心醫院 心血管內科，河南 三門峽 472000）

經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention,PCI）是治療急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）的重要方式，可挽救缺血心肌，保護心功能，但仍有部分AMI 患者在接受PCI 治療及相關抗凝、抗血小板藥物充分治療后，發生不良心血管事件，增加預后風險［1］。研究指出，炎癥細胞介導的不穩定斑塊破裂是導致AMI 發生的重要機制，且炎癥和免疫反應的激活是導致繼發血栓形成、惡性心律失常等不良心血管事件（major adverse cardiovascular events,MACE）發生的重要原因［2］。白細胞介素-18（interleukin-18,IL-18）可由多種細胞產生，在AMI 急性期，大量壞死心肌組織化為化學性炎癥刺激物，誘導機體免疫活性產生大量炎癥介質，進而導致IL-18 水平升 高［3-4］。而可溶性白細胞介素-6（soluble interleukin-6 receptor,sIL-6R）由膜糖蛋白（glycoprotein,GP）80 向細胞外液脫落形成，可與白細胞介素-6（interleukin-6,IL-6）結合，結合形成物可與GP130 結合，完成IL-6 信號傳遞，并能介導和擴大IL-6 生理和病理效應［5］。且有研究指出，sIL-6R 的異常表達與多種疾病，特別是自身免疫性疾病密切相關［6］。由此，猜測血清sIL-6R、IL-18 水平的異常表達可能與AMI 患者PCI 治療預后不良有關，為驗證研究假設，本研究將重點觀察血清sIL-6R、IL-18 水平與AMI 患者PCI 治療預后的關系。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年6 月至2019 年12 月三門峽市中心醫院行PCI 治療后發生不良心血管事件（MACE）的41 例AMI 患者資料，將其納入預后不良組，采集醫院同期行PCI 治療后未發生MACE 的41 例AMI 患者資料，納入預后良好組。納入標準：①符合《急性心肌梗死診斷和治療指南》［7］中關于AMI 的診斷標準；②發病至入院接受治療時間<12 h；③首次PCI；④心功能Killip 分級［8］：Ⅰ～Ⅳ級；⑤實驗室指標、一般資料完整。排除標準：①合并惡性腫瘤；②既往有溶栓治療史；③伴有心、肝、腎等功能障礙或其他原發疾病；④合并感染及自身免疫性疾病；⑤心臟瓣膜病、擴張型心肌病；⑥住院期間病死；⑦發病前合并代謝性疾病；⑧急診補救性PCI 的AMI 患者；⑨接受2 次PCI 患者；⑩陳舊性心肌梗死。

1.2 方法

1.2.1 預后 PCI 后隨訪1 年，統計患者MACE 發生情況，包括惡性心律失常、再發心肌梗死、支架內血栓形成、心力衰竭、靶血管再次血運重建、重大出血事件、不穩定型心絞痛、病死，將發生MACE 患者納入預后不良組，反之則納入預后良好組。

1.2.2 基線資料統計方法 設計基線資料調查表，詳細記錄患者的一般資料，包括性別（男、女）、年齡、吸煙史（有、無，每天吸煙1 根以上，且連續吸煙1 年）、體重指數（body mass index,BMI）、Killip 分級（Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級）、合并高血壓［是、否，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），收縮壓≥90 mmHg］。

1.2.3 血清指標檢測方法 于PCI 前，取患者外周靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，離心半徑為15 cm，取上層血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清IL-6、sIL-6R、IL-18 水平；采用直接化學發光法檢測肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes,CK-MB）、心肌肌鈣蛋白-Ⅰ（cardiac troponin I,cTnI）水平。

1.3 統計學方法

采用SPSS 24.0 軟件進行數據處理，計數資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗；等級資料用秩和檢驗；全部計量資料均經Shapiro-Wilk 正態性檢驗，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布數據用中位數及四分位數間距［M（P25,P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；經Logistic 回歸分析，檢驗各主要指標與AMI 患者預后不良的關系；繪制受試者工作曲線（ROC），并計算曲線下面積（AUC），檢驗血清sIL-6R、IL-18預測AMI 患者預后不良風險的價值，AUC 值>0.9表示預測性能較高，0.71～0.90 表示有一定預測性能，0.5～0.7 表示預測性能較差。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后良好組與預后不良組AMI 患者的基線資料比較

預后不良組AMI 患者的血清CK-MB、cTnI、sIL-6R、IL-18、IL-6 水平均高于預后良好組，差異有統計學意義（P<0.05）；組間其他資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 預后良好組與預后不良組AMI 患者的基線資料比較（n=41）

2.2 AMI 患者血清sIL-6R 水平與IL-18 水平之間的相關性分析

一般線性雙變量Spearman 直線相關檢驗發現，AMI 患者血清sIL-6R 水平與IL-18 水平之間呈正相關（r=0.562,P<0.001）。見圖1。

圖1 AMI 患者血清sIL-6R 水平與IL-18 水平之間的相關性散點圖

2.3 各主要指標與AMI 患者PCI 治療預后關系的回歸分析

將2.1 中比較差異有統計學意義的變量作為自變量，將AMI 患者PCI 治療預后不良情況作為因變量（1=預后不良，0=預后良好），經Logistic 回歸結果顯示，治療前血清sIL-6R、IL-18、CK-MB、cTnI、LI-6 高表達可能與AMI 患者PCI 治療預后不良有關，可作為AMI 患者PCI 治療預后不良的風險因子（>1,P<0.05）。見表2。

表2 各主要指標與AMI 患者PCI 治療預后關系的回歸分析

2.4 血清sIL-6R、IL-18 水平對AMI 患者PCI 治療預后不良風險的預測效能

將AMI 患者血清sIL-6R、IL-18 水平作為檢驗變量，PCI 治療預后不良作為狀態變量（1=預后不良，0=預后良好），繪制ROC 曲線（見圖2）。結果顯示，治療前血清sIL-6R、IL-18 水平預測AMI患者PCI 治療預后不良風險的AUC 均>0.80，預測價值較為理想，且以聯合預測價值最高。對應最佳閾值、特異度、靈敏度及約登指數，見表3。

圖2 血清sIL-6R、IL-18 水平對AMI 患者PCI 治療預后不良風險預測效能ROC 曲線圖

表3 血清sIL-6R、IL-18 水平對AMI 患者PCI 治療預后不良風險的預測效能

3 討論

PCI 術是目前最直接、有效恢復AMI 患者受損心肌再灌注的方法，實施后可有效改善AMI 患者預后，但仍有部分AMI 患者在PCI 后發生MACE，將增加患者再次入院率，影響預后。因此，若在早期預測AMI 患者PCI 治療預后不良風險，對指導疾病早期干預與預后改善可能有一定價值。

CK-MB 主要分布于心肌，當心肌損傷后，CK-MB被釋放至血液中，呈高表達；而cTnI 為心肌標志物，因cTnI 分子量較小，在心肌細胞因缺血缺氧壞死后，此時心肌細胞不再完整，cTnI 通過受損心肌細胞入血，并逐漸升高，使cTnI 長期保持高水平狀態［9-10］。同時有研究證實CK-MB、cTnI 高表達與AMI 患者PCI 后MACE 的發生密切相關［11］。本研究結果顯示，血清CK-MB、cTnI 高表達為AMI 患者PCI 治療預后不良的風險因子。與上述研究結果一致，但CK-MB、cTnI 僅在心肌損傷后才會升高，對于可逆性心肌缺血早期并無變化，因此一旦發現AMI 患者治療前血清CK-MB、cTnI 水平高表達，通常為AMI 后期，難以有效指導臨床干預。

IL-18 是介導細胞免疫的多效細胞因子，具有多種生物學活性，可誘導炎癥早期細胞因子產生，如IL-8、巨噬細胞炎癥蛋白-1α 等［12］。且有研究指出，IL-18 水平可反映AMI 患者心肌損傷程度［13］。而IL-6 是存在血液中的多功能細胞因子，可通過巨噬細胞表達細胞黏附分子和基質金屬蛋白酶，促進血漿纖維蛋白原產生，誘導干細胞合成纖維蛋白原，引發血小板聚集、黏附分子附著能力，參與AMI 的發生與發展，但IL-6 需與sIL-6R 受體結合，來增強其發揮作用［14-15］。sIL-6R 不僅可保護IL-6 不被降解，還起到IL-6 運載蛋白的作用，將IL-6 運抵靶細胞，并與細胞表面的GP130 結合增強IL-6 活性來參與AMI 的發生與發展［16］。由此，猜測血清IL-18、sIL-6R 的異常表達可能與AMI 患者PCI 治療預后有關。

本研究結果顯示，預后不良組AMI 患者的治療前血清sIL-6R、IL-18 水平均高于預后良好組，初步說明，血清sIL-6R、IL-18 水平的高表達可能與AMI 患者PCI 治療預后不良有關。簡單分析原因，治療前AMI 患者血清IL-18 的高表達，可誘導產生γ 干擾素（interferon gamma,IFN-γ），通過激活單核細胞、巨噬細胞等促法炎癥反應，同時還可刺激單核細胞、間質細胞產生粒-具示細胞集落因子，調節單核/巨噬細胞表達基質金屬蛋白酶（MMPs），而MMPs 被致敏肥大細胞分泌的中性蛋白酶激活后降解細胞外基質，影響斑塊穩定性，可導致PCI 治療MACE 的發生，引起不良預后［17］。而IL-6 高表達，可通過sIL-6R 增強表達，刺激巨噬細胞中細胞黏附分子、基質金屬蛋白酶表達，促進血漿纖維蛋白原產生，誘導肝細胞合成纖維蛋白原，進而引發血小板聚集，增強黏附分子附著能力，導致血管平滑肌增殖，此時大量細胞外基質分泌，包括膠原，彈性纖維和氨基葡聚糖，這些物質沉積至血管壁會形成一個增厚內膜，經PCI 治療后雖有一定的效果，但易發生MACE，影響預后［18-19］。

經Logistic 回歸分析檢驗結果顯示，血清sIL-6R、IL-18 高表達與AMI 患者PCI 治療預后有關，可作為AMI 患者PCI 治療預后不良的風險因子，進一步繪制ROC 曲線發現，血清sIL-6R、IL-18單一及聯合預測AMI 患者PCI 治療預后不良的AUC 均>0.80，預測價值均較理想，且以聯合檢測價值最佳。上述結果不僅證實血清sIL-6R、IL-18水平與AMI 患者PCI 治療預后不良有關，且可預測AMI 患者PCI 預后風險，對早期的治療有一定指導價值。對此也建議，在AMI 患者入院時可通過測定血清sIL-6R、IL-18 表達，評估患者的預后情況，若患者血清指標均呈過表達，可在PCI 治療后實施積極的抗血小板凝聚及抗炎治療，或可改善AMI 患者預后。此外本研究還對AMI 患者的血清sIL-6R 水平與血清IL-18 水平之間進行相關性分析，結果顯示，AMI 患者的血清sIL-6R 水平與血清IL-18 之間呈正相關，說明兩者可能共同影響AMI 患者的預后，這可能與兩者共同參與了AMI 患者的炎癥反應有關，但具體機制尚未明確，未來仍需進一步研究驗證。

綜上所述，AMI 患者PCI 治療預后不良可能與血清sIL-6R、IL-18 的高表達有關，可考慮在對AMI 患者治療前測定血清sIL-6R、IL-18 水平，對預測預后風險有一定價值，且可指導治療方案的調整，可能對降低預后風險有積極意義。