絕經(jīng)后女性骨硬化素與骨密度相關(guān)性研究*

張珍，彭玉惠，涂晶

［長沙市中醫(yī)醫(yī)院（長沙市第八醫(yī)院）內(nèi)分泌科，湖南 長沙 410100］

隨著中國逐漸進(jìn)入老齡化社會，骨質(zhì)疏松性骨折患病率顯著增高，尤其以絕經(jīng)后女性多見，隨著人們對骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識和關(guān)注度的增高，臨床上評估骨質(zhì)疏松的方法有雙能量X 線吸收法、骨折風(fēng)險評估算法、亞洲人骨質(zhì)疏松自測指數(shù)、骨轉(zhuǎn)化生化標(biāo)志物等。傳統(tǒng)的骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物［Ⅰ型原膠原氨基末端前肽（PINP）、血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C 端肽（CTX）等］在臨床中應(yīng)用較多，而一些新型的骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物：骨硬化素、骨膜蛋白、抗酒石酸酸性磷酸酶等在骨代謝疾病中應(yīng)用較少。骨硬化素又稱骨硬化蛋白（SOST），由213 個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為24 000，其表達(dá)缺失和下調(diào)會促進(jìn)骨的生成。本研究收集長沙市中醫(yī)醫(yī)院2014 年至2016 年住院的50～79 歲女性絕經(jīng)患者進(jìn)行骨密度（BMD）檢測，同時檢測其骨硬化素與PINP、CTX，了解骨硬化素與骨密度及PINP、CTX 的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014 年1 月至2016 年10 月在長沙市中醫(yī)醫(yī)院住院的50～79 歲女性絕經(jīng)后患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)∶①絕經(jīng)后女性；②簽署知情同意書愿意按研究方案進(jìn)行有關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)∶①肝腎功能異常；②有嚴(yán)重心腦血管及其他系統(tǒng)性疾病；③影響骨代謝的慢性疾病如類風(fēng)關(guān)、甲旁亢、甲亢、腫瘤、慢性腹瀉及其他需要長期治療的慢性疾病、骨關(guān)節(jié)病；④近期用過影響骨代謝的藥物（半年內(nèi)用過雌激素、降鈣素，一年內(nèi)用過氟化物、雙膦酸鹽和腎上腺皮質(zhì)激素）；⑤存在影響骨密度測量的解剖結(jié)構(gòu)異常，如嚴(yán)重腰椎病等。

按照上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，本研究共選取受試者251 例，其中骨質(zhì)疏松組120 例，骨量減少組88 例，骨量正常組43 例。

1.2 研究方法

1.2.1 一般情況采集 由專人以問卷形式采集患者一般情況：測量身高、體重、腰圍，絕經(jīng)年齡、月經(jīng)史、生活方式、既往史、家族史。

1.2.2 骨密度測量 全部研究對象均使用美國Hologic 公司生產(chǎn)的Discovery Wi 雙能X 線骨密度儀測定腰椎L1～4 骨密度，取其平均值即為平均腰椎骨密度，測定左側(cè)股骨頸骨密度。

1.2.3 標(biāo)本的檢測 所有入組對象均空腹8～14 h抽血檢測肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、血清鈣、血清磷，血清25-羥維生素D3［25（OH）D3］，另留取5 mL 靜脈血樣，分離血清，集中檢測血清骨硬化素、PINP、CTX［雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA），使用CUSABIO 試劑盒，由武漢華美生物工程有限公司生產(chǎn)］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)經(jīng)核對后釆用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件處理。計量資料滿足正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，呈偏態(tài)分布的以中位數(shù)和四分位數(shù)間距M（P25,P75）表示，組間比較符合正態(tài)分布的采用方差分析，不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗（Kruskal-wallisH檢驗）；相關(guān)性分析采用Pearson分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間一般情況比較

本研究共納入251 例受試者，其中骨量正常組43 例，平均年齡（57.37±6.18）歲，平均絕經(jīng)時間為（8.12±6.20）年；骨量減少組88 人，平均年齡為（62.40±5.96）歲，平均絕經(jīng)時間為（13.50±6.16）年；骨質(zhì)疏松組120 人，平均年齡為（65.50±5.71）歲，平均絕經(jīng)時間為（16.02±6.32）年。平均年齡及平均絕經(jīng)時間組間比較，骨質(zhì)疏松組高于骨量減少組，骨量減少組高于骨量正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 各組間骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物及BMD 比較

各組間股骨頸BMD 及平均腰椎BMD 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且骨質(zhì)疏松組低于骨量減少組，骨量減少組低于骨量正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。骨量正常組及骨量減少組PINP 水平明顯低于骨質(zhì)疏松組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而骨量正常組與骨量減少組間PINP 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。骨量正常組的骨硬化素及CTX（CTX 不滿足正態(tài)性分布，采用Kruskal-wallisH檢驗，（χ2=19.819,P=0.000）低于骨量減少組，骨量減少組低于骨質(zhì)疏松組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 各組間骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物及骨密度比較（）

表1 各組間骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物及骨密度比較（）

注：1）與骨量正常組比較，P<0.05；2）與骨量減少組比較，P<0.05。

2.3 骨硬化素與各變量的Pearson 相關(guān)性分析

骨硬化素水平與年齡、絕經(jīng)時間、平均腰椎BMD、股骨頸BMD、PINP 呈直線相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且與年齡、絕經(jīng)時間、PINP呈正相關(guān)，與股骨頸BMD、平均腰椎BMD 呈負(fù)相關(guān)；而與CTX 無相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 骨硬化素與各變量的Pearson 相關(guān)性分析

3 討論

女性隨著年齡的增大，絕經(jīng)的時間越長，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率會越來越高，且骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)物的陽性率也隨之增加。一些傳統(tǒng)的骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物如PINP、CTX 等在骨代謝疾病中運(yùn)用，尤其在骨質(zhì)疏松癥的診療過程廣泛應(yīng)用。張萌萌等［1］對1 084 例35～79 歲漢族女性按5 歲為一個年齡段分組，檢測各年齡段骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物，結(jié)果顯示50～60 歲年齡段骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素明顯升高，抗酒石酸性磷酸酶、CTX-1、骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素均與骨密度呈負(fù)相關(guān)；65 歲以后骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素開始下降，骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素與骨密度呈正相關(guān)，抗酒石酸性磷酸酶、CTX-1 與骨密度呈負(fù)相關(guān)。提示在不同年齡段骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物與骨密度關(guān)系會有變化。鄧詠梅等［2］測定了90 例絕經(jīng)后1～5 年絕經(jīng)早期婦女的骨密度及骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物，結(jié)果顯示骨密度減低組血清PINP、Ⅰ型前膠原羧基末端肽、骨鈣素明顯升高，認(rèn)為絕經(jīng)早期婦女定期檢測上述指標(biāo)可早期識別出骨質(zhì)疏松高風(fēng)險人群。

骨硬化素由213 個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為24 000。骨硬化素在骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞中高表達(dá)，在破骨細(xì)胞中不表達(dá)。骨硬化素通過抑制成骨細(xì)胞的分化和功能抑制骨生成，是骨形成的負(fù)調(diào)節(jié)因子［3-4］。2015 年YORGAN 等［5］的研究證明骨硬化素可抑制骨生成。本研究顯示絕經(jīng)后女性患者，血清骨硬化素濃度隨著年齡及絕經(jīng)時間的增長有增高趨勢，與年齡和絕經(jīng)時間成正相關(guān)。骨硬化素在骨量正常組最低，骨質(zhì)疏松組最高，骨硬化素與腰椎、股骨頸骨密度呈負(fù)相關(guān)，提示骨硬化素升高可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。王丹等［6］研究糖尿病腎病維持行血液透析患者骨硬化素與骨質(zhì)疏松關(guān)系顯示骨硬化素在骨量正常組、骨量減少組、骨質(zhì)疏松組逐漸升高，認(rèn)為骨硬化素是發(fā)生骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險因素。還有研究顯示血清骨硬化蛋白水平與骨大小、密度和強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)［7］。但張敏等［8］研究50～75 歲絕經(jīng)后婦女骨硬化素與體脂含量及骨密度的相關(guān)性顯示骨質(zhì)疏松癥患者的血清硬化蛋白水平低于非骨質(zhì)疏松癥患者。血清硬化蛋白與全身、腰椎、髖部的BMD 和體脂含量呈正相關(guān)，與本研究不一致。李恒等［9］研究絕經(jīng)后婦女骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志結(jié)果提示骨硬化素在正常骨量組顯著高于骨量減低組及骨質(zhì)疏松組。賀無恙等［10］研究老年人［年齡60～91 歲，平均（75.5±9.1）歲］血清骨硬化素與冠心病及骨質(zhì)疏松相關(guān)性顯示骨質(zhì)疏松組血清骨硬化素低于非骨質(zhì)疏松組，骨硬化素與腰椎骨密度、年齡呈正相關(guān)，與本研究結(jié)果相反。其進(jìn)一步多元線性回歸顯示骨硬化蛋白水平與腰椎骨密度、Ⅰ型膠原氨基端延長肽、年齡顯著相關(guān)。由此可見血清骨硬化素水平可能受環(huán)境、檢測條件、受試者基礎(chǔ)疾病、年齡等多種因素影響，在不同研究中結(jié)果差異較大。

綜上所述，本研究顯示骨硬化素在絕經(jīng)后女性中隨著骨密度下降而增高，對于評估絕經(jīng)后女性骨代謝水平有臨床應(yīng)用價值。但仍需要更多臨床與基礎(chǔ)研究探討血清骨硬化素與骨代謝、骨密度之間的規(guī)律，我們相信隨著骨硬化素研究的不斷深入，能夠為骨質(zhì)疏松等疾病的防治提供新靶點(diǎn)。