手術序貫應用十二味疏肝利膽顆粒治療肝膽管結石臨床研究

胡雪群，于慶生，張 琦，齊 偉，鄭 州，丁 三，姜 鵬，張萬宗3,，彭 輝,3

(1.安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院普外科，安徽 合肥 230031；3.安徽省中醫藥科學院中醫外科研究所，安徽 合肥 230031；4.安徽中醫藥大學第二附屬醫院普外科，安徽 合肥 230061；5.安徽中醫藥大學第一附屬醫院西區普外科，安徽 合肥 230031)

肝膽管結石是指肝內和肝外膽管所形成的結石，是膽石疾病中最為復雜的部分。在中國，肝膽管結石占膽石疾病的15%～30%。肝膽管結石的形成不僅導致膽管梗阻和炎癥，而且反復發作還可導致肝纖維化和膽管癌，甚至可引發膽汁性肝硬化和肝功能衰竭。肝膽管結石的主要治療方法仍以手術為主，但無論是開放性手術還是腹腔鏡手術，都不能杜絕或避免結石的殘留、再生和復發。課題組前期研究表明，十二味疏肝利膽顆粒有消除膽管炎癥、促進肝功能恢復、增加膽汁分泌和促進殘余結石排出的作用，但對肝膽管結石手術后序貫應用該藥的療效尚未有系統的觀察和隨訪。筆者通過對134例肝膽管結石患者進行近期觀察和遠期隨訪，評價手術序貫應用十二味疏肝利膽顆粒治療該病的療效。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 肝膽管結石診斷標準 參照《膽石癥中西醫結合診療共識意見(2017年)》。①臨床表現：腹痛、寒戰高熱、黃疸；②體格檢查：發作時可無明顯體征，或僅有劍突下和右上腹的深壓痛；③影像學檢查：超聲、CT、內鏡逆行胰膽管造影、磁共振胰膽管造影可提示存在結石及結石的部位和大小。

1.1.2 中醫證候診斷 參照《膽石癥中西醫結合診療共識意見(2017年)》。①肝郁氣滯證：右脅脹痛，牽引右肩背不適，口苦咽干，遇怒加重，胸悶噯氣，脈弦澀，舌淡紅苔薄白。②肝膽濕熱證：右上腹疼痛拒按，口苦咽干，腹脹納差，惡心嘔吐，部分患者或可出現身目發黃，脈弦滑數，舌質紅，苔黃膩。

1.2 納入標準 ①符合肝膽管結石診斷標準；②經一次或多次手術治療；③符合中醫證候診斷標準；④無其他導致肝功能異常的合并癥，無其他內科疾病。

1.3 排除標準 ①不符合肝膽管結石診斷標準；②不符合以上中醫證候診斷標準；③合并其他導致肝功能異常的疾病，伴有其他臟器功能不全、障礙或內科疾病。

1.4 一般資料 選擇2019年8月至2020年8月安徽中醫藥大學第一附屬醫院普外科確診肝膽管結石并接受手術治療的患者134例(本部100例，西區34例，由同一組醫師手術和管理)，分為觀察組(手術序貫應用十二味疏肝利膽顆粒)和對照組(單純手術)。觀察組68例，男28例，女40例；年齡19～88歲，平均年齡(59.99±16.47)歲；傳統開腹手術20例，腹腔鏡手術48例；肝郁氣滯證35例，肝膽濕熱證33例；肝內結石13例，肝外結石44例，肝內外結石11例。對照組66例，男32例，女34例，年齡27～90歲，平均年齡(59.67±16.4)歲；傳統開腹手術14例，腹腔鏡手術52例；肝郁氣滯證36例，肝膽濕熱證30例；肝內結石14例，肝外結石39例，肝內外結石13例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(性別：

χ

=0

.

723，

P

=0

.

395；年齡：

t

=0

.

112，

P

=0

.

910；手術方式：

χ

=1

.

189，

P

=0

.

275；證型分布：

χ

=0

.

127，

P

=0

.

721；結石分布：

χ

=0

.

475，

P

=0

.

789)。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 ①腹腔鏡手術：主要適用于肝外膽管結石或合并肝內1級肝管結石患者，術式為膽總管和肝總管切開、膽道鏡指引下取凈結石、T管引流術。②傳統開腹手術：主要適用于肝內2級以上膽管結石，除了膽總管和肝總管切開、膽道鏡指引下取凈結石或盡可能取凈結石外，若合并肝內膽管狹窄，解除狹窄、膽管整形，并行膽腸內引流(通常為膽管空腸吻合術)；若不合并狹窄，行T管引流術。③術后治療方法：給予常規抗感染、保肝、補液等治療。

2.1.2 觀察組 在對照組治療方法的基礎上給予十二味疏肝利膽顆粒(皖藥制字Z20080011，由柴胡、郁金、枳實、厚樸、生大黃、黃芩、赤芍、金錢草、車前草、梔子、丹參、甘草組成，經安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心制成每包含生藥35 g的顆粒沖劑)，術后第1天開始口服，每次1袋(6 g)，100 mL溫開水沖服，每日3次。口服至結石排凈且肝功能完全恢復正常；若結石尚未排凈，繼續口服和門診隨訪。

2.2 觀察指標

2.2.1 C反應蛋白(C-reaction protein, CRP)水平 分別于手術前1 d及手術后1、3、7 d清晨抽取患者肘前正中靜脈血2 mL，經速率散射比濁法檢測CRP水平。

2.2.2 肝功能 包括丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰轉移酶(γ-glutamyltransferase, GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、前清蛋白(prealbumin, PAB)、清蛋白(albumin，ALB)、血清總膽紅素(serum total bilirubin, STB)、結合膽紅素(conjugated bilirubin, CB),分別于手術前1 d及手術后1、3、7 d清晨抽取患者肘前正中靜脈血2 mL，經全自動生化分析儀(日立7600-020 型)檢測分析。

2.2.3 膽汁顏色、引流量以及細菌培養 膽汁顏色、引流量由膽石癥專病組專人記錄。膽汁顏色金黃或草綠色、清亮為正常，夾雜血色、渾濁則為異常。膽汁引流量于每日清晨由專人采用量杯測量。取T管引流的膽汁進行細菌培養和藥敏試驗：隔水式恒溫培養箱(上海三發科學儀器有限公司，GNP-9160)培養后經全自動微生物分析鑒定儀(梅里埃，VITEK2 COMPACT)鑒定細菌類型。

2.2.4 手術后結石殘留、復發的監測 手術后常規采用B型超聲和膽管磁共振成像監測結石殘留和復發情況。手術后住院期間10～14 d檢測1次，出院后半年內每月復查1次，半年后6個月復查1次。通過電話和微信聯系患者定期前來醫院復查，復查的相關工作由膽石癥專病組負責。

3 結果

3.1 兩組患者手術前后CRP水平比較 兩組患者手術后CRP水平均較手術前明顯降低(

P

<0

.

05)；且手術后3、7 d觀察組CRP水平明顯低于對照組(

P

<0

.

05)。見表1。

表1 兩組患者手術前后CRP水平比較

3.2 兩組患者手術前后肝功能比較 與手術前比較，手術后1、3、7 d兩組患者ALT、AST、ALP、GGT、STB、CB水平顯著降低(

P

<0

.

05)或呈降低趨勢(

P

>0

.

05)，PAB、ALB水平顯著升高(

P

<0

.

05)或呈升高趨勢(

P

>0

.

05)。手術后7 d觀察組ALT、AST、ALP、GGT、STB、CB水平顯著低于對照組(

P

<0

.

05)，PAB水平顯著高于對照組(

P

<0

.

05)。見表2。

表2 兩組患者手術前后肝功能比較

3.3 兩組患者術后膽汁顏色、膽汁細菌培養結果以及T管引流量比較 術后第7天，對照組膽汁顏色正常47例(71.21%)，異常19例(28.79%)；觀察組膽汁顏色正常58例(85.29%)，異常10例(14.71%)；觀察組膽汁顏色復常率顯著高于對照組(

χ

=3

.

917，

P

=0

.

048)。對照組細菌培養結果陰性54例(81.82%)，陽性12例(18.18%)；觀察組細菌培養結果陰性59例(86.76%)，陽性9例(13.24%)。兩組細菌培養陰性率比較，差異無統計學意義(

χ

=0

.

620，

P

=0

.

431)。術后3、7 d兩組患者T管引流量均較術后1 d顯著增加(

P

<0

.

05)，觀察組術后第7天T管引流量顯著高于對照組(

P

<0

.

05)。見表3。

表3 兩組患者術后第1、3、7天T管引流量比較

3.4 兩組患者術后結石復發率比較 術后25個月內進行隨訪，對照組術后結石累計復發率為21.21%，觀察組術后結石累計復發率為8.82%，兩組結石累計復發率比較，差異有統計學意義(

P

<0

.

05)。見圖1。

圖1 兩組結石累計復發率的Kaplan-Meier分析

4 討論

肝膽管結石屬于中醫學“膽石癥”范疇。肝膽在解剖形態、經絡歸屬以及生理性質和功能上相互影響。膽汁的正常排泄依賴肝氣的正常疏泄，肝膽管結石的基本病機可以歸納為肝失疏泄，膽汁淤積。基于這一中醫理論，筆者所在團隊提出肝膽管結石的“從肝治膽”方案。前期研究通過建立豚鼠膽石癥模型，構建疏肝、養肝、清肝治法以及具體方藥干預，3組豚鼠的肝功能和膽汁生化指標均明顯改善。筆者所在團隊根據肝膽管結石術后的證候特征，擬定了具有清肝利膽功效的十二味疏肝利膽顆粒，初步觀察其也有較好的護肝和排石療效。

膽道感染和反復發作炎癥是肝膽管結石形成和復發的重要原因。因此，徹底清除膽汁細菌和消除膽管炎癥對防治肝膽管結石意義重大，中醫藥在此方面具有明顯的特色與優勢。在臨床研究方面，曹海芳等發現柴胡疏肝散加減聯合熊去氧膽酸內服可減輕炎癥反應，加強膽囊收縮功能。在實驗研究方面，俞淵等發現大黃靈仙顆粒可以通過降低白細胞介素-6、早期生長反應基因-1 的表達水平改善和防治膽石病兔模型的慢性肝損傷。膽道微生物及微環境是形成結石癥的一大因素，尤其是在膽色素結石的形成過程中起到關鍵作用。因此，膽道手術后合理引流膽汁對治療疾病以及防治復發有重大意義。本研究中，手術后3 d觀察組患者CRP水平顯著低于對照組。隨著膽管感染和炎癥的控制，觀察組患者T管膽汁顏色更早地恢復至清亮的金黃色或草綠色，引流量亦逐漸增多，細菌培養陽性率降低。臨床隨訪也表明，觀察組結石累計復發率明顯低于對照組。

肝細胞受損時，肝細胞的蛋白和膽汁合成功能下降，受多種因素影響β-葡萄糖醛縮酶水平持續增高，進而將CB水解為非CB，而后與鈣離子結合沉淀形成結石。此外，肝硬化合并脾功能亢進時，由于紅細胞破壞，膽汁中非結合膽紅素增多也可間接促進結石生成。因此，肝細胞結構及其功能受損與肝膽管結石的形成和復發關系密切。中醫學認為，膽汁的產生和排泄均有賴于正常的肝臟功能。同時，膽為六腑之首，其生理特點是以通為用，以降為順，膽汁的正常排泄依靠肝氣的正常疏泄。臨床研究表明，在不同方式的膽道手術后運用十二味疏肝利膽顆粒及加減柴胡疏肝散聯合手術治療肝膽管結石均有促進肝功能恢復和防止結石再生的療效。既往動物實驗表明，疏肝(十二味疏肝利膽顆粒)、清肝(龍膽瀉肝顆粒)、養肝(一貫煎顆粒)都具有恢復肝功能和防止膽石形成的作用。本研究結果表明，觀察組肝功能在術后第3天出現明顯好轉，且肝功能的改善程度優于對照組。隨著肝功能的復常，隨訪發現肝功能恢復較快的觀察組患者結石復發率較對照組降低。

十二味疏肝利膽顆粒由柴胡、郁金、枳實、厚樸等12味中藥組成。其中君藥(柴胡、郁金、黃芩)疏肝利膽、清熱利濕，臣藥(金錢草、車前草、枳實、厚樸、梔子)清熱利膽、行氣止痛，佐藥(生大黃、赤芍、丹參)通腑瀉熱、活血化瘀，使藥(甘草)調和諸藥，共奏疏肝利膽、清熱利濕、通腑瀉下、活血化瘀之效，適用于肝膽管結石術后常見的肝郁氣滯和肝膽濕熱證。方中單味藥物中某些成分也被證實有保護肝功能、抗炎等相關作用。

綜上所述，十二味疏肝利膽顆粒具有控制膽道感染和炎癥，促進肝功能恢復的作用，有助于防治術后肝膽管結石的復發。