膀胱癌分子靶向藥物不良反應的研究進展

江燁，黃應龍，丁明霞，王海峰，王劍松

(昆明醫科大學第二附屬醫院泌尿外科 云南省泌尿外科研究所，昆明 650101)

膀胱癌是泌尿道最常見的惡性腫瘤，居世界惡性腫瘤第9位[1]。90%以上的膀胱癌為尿路上皮癌，根據其肌層浸潤程度，可分為肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)和非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)。約5%的膀胱癌患者確診時已發生遠處轉移，且晚期或轉移性膀胱癌患者的5年生存率低于15%[2]。鉑類化療可使部分膀胱癌術后患者獲益，但其反應持續時間較短，不良反應較大，且用于膀胱癌復發患者治療的效果不佳。分子靶向藥物的出現給膀胱癌的治療帶來了新希望，越來越多的靶向藥物通過臨床試驗并投入使用，使膀胱癌患者的總生存期和無進展生存期延長[3-4]。這些靶向藥物主要從分子水平上干擾癌細胞生存所必需的細胞過程。目前已有許多靶向藥物被廣泛用于不同癌癥的治療，如伊馬替尼用于白血病和胃腸道間質瘤治療、西妥昔單抗用于結直腸癌治療、貝伐單抗用于腎癌治療等[5]。雖然分子靶向藥物療效確切且患者耐受較好，但其所導致的一系列不良反應應引起臨床醫師的重視。現就膀胱癌分子靶向藥物的常見不良反應予以綜述。

1 膀胱癌的標準治療

NMIBC的首選治療方法為經尿道膀胱腫瘤電切術，術后加用化療藥物膀胱灌注或卡介苗灌注。原位癌是一種特殊類型的NMIBC，它具有向肌層浸潤的趨勢，一般分化較差，屬于高度惡性腫瘤，因此原位癌的治療更需要特別關注[6]。MIBC的標準治療方式為根治性膀胱切除術，術后輔以基于順鉑的聯合化療。術前的新輔助化療可有效改善患者的總生存期[7]。對于轉移性膀胱癌，仍首選順鉑化療，但僅對小部分患者有效，而大部分患者的腫瘤最終會進展[8]。

2 膀胱癌免疫治療藥物不良反應

卡介苗膀胱灌注一直被認為是治療高危NMIBC的金標準，卡介苗可誘導膀胱局部免疫反應，達到清除癌細胞的目的。約40%的膀胱癌患者對卡介苗治療無效，且約15%的膀胱癌患者甚至可進展為MIBC[9]。

免疫檢查點抑制劑可靶向結合腫瘤細胞上的程序性細胞死亡配體(programmed cell death ligand，PD-L)1和T細胞上的程序性細胞死亡受體1(prog-rammed cell death receptor 1，PD-1)，進而阻止上述表面蛋白的相互作用，對維持T細胞腫瘤防御系統中效應子的功能起重要作用[10-13]。

阿特珠單抗可干擾PD-L1與其受體PD-1和B7.1的結合，通過阻斷PD-L1/PD-1免疫檢查點減少腫瘤微環境中的免疫抑制信號，從而增加細胞對腫瘤的免疫力[14]，其最常見的不良反應為疲勞、惡心、食欲減退、瘙癢、發熱、腹瀉、皮疹、關節痛和嘔吐。在Rosenberg等[15]關于阿特珠單抗的單臂多中心Ⅱ期臨床試驗中，69%(215/310)經阿特珠單抗(1 200 mg，間隔21 d)治療晚期或轉移性膀胱癌患者出現治療相關不良反應，僅16%(50/310)的患者出現高級別不良反應，未出現治療相關死亡，20%(62/310)的患者因不良反應中斷治療，4%(12/310)的患者因不能耐受而終止治療。

阿維魯單抗作用機制與阿特珠單抗類似。一項對接受阿維魯單抗(10 mg/kg)治療膀胱癌患者的開放研究顯示，67%(166/249)達到停藥標準的患者出現治療相關不良反應，其中輸液相關反應和疲勞最常見，發生率分別為29%(73/249)、16%(40/249)，且所有輸液相關反應均小于2級，主要發生在第一或第二次輸液期間；8%(21/249)的患者出現3級以上不良反應，其中疲勞、乏力、脂肪酶升高、低血磷和肺炎最常見；6%(15/249)的患者因不良反應而終止治療[16]。

度伐單抗是一種選擇性、高親和力的人免疫球蛋白G1單克隆抗體，可阻斷PD-L1與PD-1和CD80的結合[17]。度伐單抗治療膀胱癌的常見不良反應包括疲勞、食欲下降、腹瀉、皮疹。Powles等[18]在研究中，給予191例膀胱癌患者度伐單抗(10 mg/kg，間隔14 d)治療，持續12個月，治療期間60.7%的患者出現治療相關不良反應，6.8%的患者出現3～4級不良反應，4.7%的患者出現嚴重不良反應，3例患者因不良反應終止治療，2例患者因不良反應死亡。

納武單抗和派姆單抗均為抗PD-1的人源化單克隆免疫球蛋白G4抗體，可阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的信號轉導[19]。納武單抗常見不良反應好發部位為皮膚、胃腸道、腎、肝，一項關于納武單抗的開放多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的不良反應報告顯示，在78例接受納武單抗治療(3 mg/kg，間隔14 d)的復發轉移性膀胱癌患者中，17例發生3或4級治療相關不良反應，如脂肪酶升高、淀粉酶升高、疲勞、斑丘疹、呼吸困難、淋巴細胞計數和中性粒細胞計數減少，8例出現嚴重不良反應，2例因不良反應退出治療[20]。

派姆單抗的常見不良反應主要包括疲勞、外周組織水腫、天冬氨酸轉氨酶升高、肌肉疼痛。一項關于派姆單抗的開放非隨機Ⅰb期臨床研究顯示，在33例接受派姆單抗治療(10 mg/kg，間隔14 d，持續24個月)的晚期膀胱癌患者中，5例因3級不良反應終止治療，6例因不良反應中斷治療，未出現治療相關不良反應引發的死亡[21]。

3 膀胱癌靶向治療藥物不良反應

分子靶向治療旨在分子水平上干擾癌細胞生存所必需的過程，如阻斷參與腫瘤細胞增殖或代謝的蛋白質，向腫瘤細胞輸送有毒化合物等[22]。自他莫昔芬作為靶向藥物應用以來[8]，越來越多的分子靶向制劑在臨床應用。

3.1成纖維細胞生長因子受體抑制劑 約70%的NMIBC和10%～20%的MIBC中存在成纖維細胞生長因子受體3(fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3)突變，FGFR3突變可能與膀胱癌低級別、無肌層浸潤、預后較好相關[23]，因此FGFR3可成為晚期膀胱癌的治療靶點。

BGJ398是一種選擇性FGFR1～3抑制劑，可抑制腫瘤增殖和生長。在一項評估BGJ398安全性的臨床試驗中，學者對132例患者采用BGJ398治療(起始劑量5 mg，隨后逐漸加量至150 mg，每日1次；或每日2次，每次50 mg，28 d為1個周期)，其中95.5%的患者出現至少一種治療相關不良反應，如無癥狀的高磷酸鹽血癥、口腔炎、食欲下降、腹瀉、疲倦，31.1%的患者出現3～4級不良反應，59.1%的患者出現需調整用藥劑量或中斷治療的不良反應，13.6%的患者因不良反應而終止治療。若采用BGJ398每日1次，每次125 mg，連續給藥3周后停藥1周的方案，則不良反應的發生率明顯降低[24]。綜上所述，FGFR3突變膀胱癌患者可以耐受BGJ398治療，且藥物毒性可控。

此外，多韋替尼、厄達替尼等也是治療尿路上皮癌的常用FGFR3拮抗劑。對13例接受多韋替尼治療(每日500 mg，連續給藥5 d后停藥2 d，持續6個月)伴FGFR3突變的卡介苗難治性膀胱癌患者的Ⅱ期臨床試驗顯示，患者均發生至少1種3～4級藥物相關不良反應，如高三酰甘油血癥、谷氨酰轉移酶和脂肪酶升高、口腔炎、皮疹、硬膜下出血等[25]，但該研究納入人數過少，可能存在報道不全及準確性低的情況。

厄達替尼治療膀胱癌的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，治療過程中46%(46/99)的患者出現與治療相關的3～4級不良反應，常見不良反應包括低鈉血癥、口腔炎、乏力、指甲營養不良、尿路感染和掌-紅斑感覺異常綜合征[26]，提示多數厄達替尼引發的不良反應癥狀較輕且可控，但應引起足夠重視。

3.2表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)拮抗劑 EGFR是一種與腫瘤相關的細胞表面受體，在膀胱癌組織中高表達，與膀胱癌的分期、分級有關，EGFR高表達常常提示預后不良[27]。EGFR抑制劑包括抗EGFR單克隆抗體和EGFR酪氨酸激酶抑制劑。

目前用于治療尿路上皮癌的EGFR酪氨酸激酶抑制劑有厄洛替尼、吉非替尼和阿伐替尼。對根治性膀胱切除術前接受厄洛替尼新輔助治療(每日150 mg，持續給藥4周)T2期膀胱癌患者的研究顯示，皮疹是厄洛替尼最常見的不良反應，其他不良反應包括厭食、腹瀉、疲勞、下尿路癥狀、惡心、咳嗽等，且大部分患者對厄洛替尼耐受性良好，尚無患者因不良反應終止治療[28]。

Petrylak等[29]在吉非替尼單藥治療(每日500 mg，28 d為1周期)鉑類化療失敗晚期膀胱癌患者的研究中，發現皮疹是吉非替尼常見的1～2級不良反應，腹瀉、貧血、肌酐升高、疲勞、手足綜合征等是其常見的3～4級不良反應，這些不良反應與吉西他濱+順鉑方案化療的不良反應相似，但患者預后并未改善[30]。

阿伐替尼是一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，已被批準用于轉移性非小細胞肺癌的治療。Choudhury等[31]采用阿伐替尼(每日40 mg)治療鉑類耐藥的轉移性膀胱癌患者，直至疾病進展或患者不耐受，治療過程中常見的不良反應包括腹瀉、痤瘡樣皮疹和疲勞，其中3例患者因3級以上不良反應而減少了使用劑量，2例患者因藥物的心臟毒性而終止治療，但未出現治療相關死亡。

西妥昔單抗屬抗EGFR單克隆抗體，其單藥治療晚期尿路上皮癌的效果不佳，故較少用于尿路上皮癌的治療，臨床上多與紫杉醇聯合使用。西妥昔單抗單藥治療較少發生藥物相關不良反應，安全性較好，但與紫杉醇聯合后，不良反應發生率升高，治療過程中應引起重視。一項納入39例晚期膀胱癌患者的Ⅱ期臨床試驗中，11例患者行西妥昔單抗單藥治療，22例行西妥昔單抗+紫杉醇治療，結果顯示治療過程中常見的不良反應有疼痛、嘔吐、感染、高血壓等，3～4級不良反應包括皮疹、疲勞和低鎂血癥[32]。

人類表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)2屬EGFR家族，膀胱癌患者HER2過表達提示存在復發和轉移[31]，目前治療HER2陽性膀胱癌的藥物包括曲妥珠單抗和拉帕替尼。拉帕替尼常見的1～2級不良反應有腹瀉、皮疹、疼痛、感染、惡心、嘔吐等，一項比較一線化療后拉帕替尼組(每日1 500 mg)和安慰劑(非肉眼可辨的相同劑量藥片)組HER1/2陽性轉移性膀胱癌患者療效的雙盲、隨機Ⅲ期臨床試驗顯示，患者較少發生3～4級不良反應(疼痛、腹瀉、感染等)，且兩組不良反應發生率、停藥率比較差異無統計學意義，表明拉帕替尼并不能顯著改善晚期膀胱癌患者預后[33]。

Michaelson等[34]的研究發現，紫杉醇+曲妥珠單抗治療HER2陽性膀胱癌的療效較好，其治療相關不良反應包括胃腸道不良反應(直腸炎、結腸穿孔、大便失禁、腹瀉)、心臟毒性(心肌缺血、低血壓)、呼吸困難等，但發生率較低。

3.3血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)抑制劑 血管內皮生長因子主要通過與VEGFR2結合誘導腫瘤血管生成，且在膀胱癌細胞中高表達，高表達的血管內皮生長因子往往與腫瘤的進展、復發及低生存率相關[35]。

貝伐珠單抗是較早用于治療尿路上皮癌的VEGFR抑制劑，一項關于吉西他濱+順鉑方案聯合貝伐珠單抗治療轉移性膀胱癌的Ⅱ期臨床試驗報道，貝伐珠單抗常見的與治療相關3～4級不良反應多為貧血、血小板減少、中性粒細胞減少等血液系統癥狀，其他治療相關不良反應為下肢深靜脈血栓、出血、心臟毒性、高血壓、蛋白尿、腎衰竭等，3例患者因不良反應死亡。雖然加用貝伐珠單抗后不良反應隨之增加，但總體來說貝伐珠單抗對晚期膀胱癌患者的治療有益[36]。

雷莫蘆單抗是一種免疫球蛋白G1單克隆抗體VEGFR2抑制劑，其常見不良反應有疲勞、脫發、腹瀉、食欲減退、惡心、口腔炎、嘔吐、高血壓等。一項對晚期膀胱癌的隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗顯示，對照組(安慰劑10 mg/kg+多西他賽75 mg/m2)患者較治療組患者(雷莫蘆單抗10 mg/kg+多西他賽75 mg/m2，治療21 d為1個周期，直至達到停藥標準)更易出現鼻出血、高血壓、血尿和蛋白尿、中性粒細胞減少等1～2級并發癥，19%(48/258)的患者因不良反應中斷治療，6%(15/258)的患者出現不良反應相關死亡，但患者總體耐受性較好[37]。

既往研究顯示，舒尼替尼用于治療膀胱癌的不良反應較大，患者耐受性差[38]。在關于舒尼替尼治療卡介苗難治性NMIBC的Ⅱ期臨床試驗中，約90%(17/19)接受舒尼替尼治療(每日37.5 g，連續12周)患者出現血小板減少癥，其他常見1～2級不良反應包括味覺改變、疲勞、白細胞減少、腹瀉、皮疹等，3～4級不良反應少見，主要為高血壓、血小板減少、腹瀉、白細胞減少和貧血，其中3例患者因不良反應而終止治療[39]?？梢?，舒尼替尼治療卡介苗難治性NMIBC的療效欠佳，但安全性較好。

帕唑帕尼是一種VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，具有良好耐受性，常見不良反應有低磷血癥、丙氨酸轉氨酶升高、高血壓、惡心、厭食癥、腹瀉、疲勞等。Jones等[40]比較了帕唑帕尼與紫杉醇治療膀胱癌的療效，結果顯示帕唑帕尼與紫杉醇治療膀胱癌的療效相近，且與帕唑帕尼治療相關的不良反應多為1～2級，主要因疲勞、惡心和嘔吐導致治療中斷，結果與既往報道類似[41]。

索拉非尼主要通過抑制Raf/促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號調節激酶信號通路、VEGFR1～3、血小板源性生長因子受體阻斷腫瘤細胞的增殖和血管生成，其常見不良反應包括血小板減少、中性粒細胞減少、腹瀉、乏力、皮膚毒性、高血壓等。Necchi等[42]采用索拉菲尼聯合吉西他濱+順鉑方案治療MIBC的Ⅱ期臨床試驗顯示，23.9%(11/46)的患者因不良反應減量或中斷治療，但其治療效果較好。

卡博替尼是MET、VEGFR、受體酪氨酸激酶的抑制劑，通過減少調節性T細胞和髓樣來源的抑制細胞影響腫瘤免疫微環境?？ú┨婺岬某Ｒ姴涣挤磻酁?～2級，主要為掌-紅斑感覺異常綜合征、腹瀉、疲勞、惡心、口腔黏膜炎等，3～4級不良反應主要包括疲勞、高血壓、蛋白尿、低磷血癥，患者一般耐受性較好。Apolo等[43]使用卡博替尼治療68例鉑類難治的轉移性膀胱癌患者，其中5例患者因不良反應終止治療，未出現與治療相關的死亡，嚴重的不良反應為肺栓塞和直腸陰道瘺，但可能與藥物無關。

阿柏西普是一種重組人融合蛋白，可特異性結合VEGFR1和VEGFR2。一項Ⅱ期臨床試驗報道，阿柏西普常見的2～3級不良反應為疲勞、高血壓、蛋白尿、肺出血、疼痛、低鈉血癥、厭食和淋巴細胞減少，治療過程中無4級以上不良反應發生；阿柏西普耐受性良好，不良反應與其他VEGFR抑制劑相似，但單藥治療晚期膀胱癌效果欠佳，可能與后續相關研究較少有關[44]。

3.4磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路抑制劑 Akt可促進腫瘤細胞生長增殖并抑制凋亡，磷脂酰肌醇-3-激酶信號可激活Akt，使Akt過表達，從而進一步激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，最終調節腫瘤細胞生長、增殖和轉移[45]。有文獻報道，42%的膀胱腫瘤中存在磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路突變[46]。針對該通路的臨床試驗涉及的靶向藥物主要有依維莫司、BEZ235。

Bassel等[47]采用依維莫司治療MIBC的Ⅰ期臨床試驗顯示，其治療相關常見不良反應為貧血、淋巴細胞減少、腹瀉、皮疹、疲勞、結直腸炎等。小劑量依維莫司治療時，不良反應多為1～2級，患者耐受性尚可；但隨著治療劑量的增加，不良反應的種類及發生率明顯增加，且多為與依維莫司直接相關的3～4級不良反應，其中包括腎衰竭、心力衰竭等嚴重不良反應；且依維莫司與其他藥物聯用時的不良反應亦不容忽視。

Ⅱ期臨床試驗安全性報告指出，BEZ235的常見不良反應包括口腔炎、疲勞、惡心、腹瀉、皮炎、腎損傷、肝毒性和高血壓等，其中90%(18/20)接受BEZ235(以300 mg起始劑量口服，每日2次)治療晚期膀胱癌患者至少發生一種藥物相關不良反應，50%(10/20)的患者不良反應達3級以上，65%(13/20)的患者因BEZ235相關不良反應而中斷或終止治療[48]，故認為BEZ235對改善某些特定患者的預后有益，但應重視其藥物相關不良反應。

4 小 結

膀胱癌的靶向治療是近年的研究熱點，目前已有多種靶向藥物獲得批準。隨著研究的深入及基因檢測的普及，靶向治療越來越多地應用于晚期或轉移性膀胱癌的治療中。靶向治療使患者獲益的同時，其引發的不良反應也應引起重視，雖然與靶向藥物治療相關的不良反應多為1～2級，僅需對癥處理，但少見的嚴重不良反應可能威脅患者生命，故應充分認識靶向藥物治療相關不良反應，通過調整藥物劑量或治療周期等減少不良反應的發生，并力求做到早發現、早處理，以使患者獲得最大治療效益，改善其生活質量及預后。