運動認知風險綜合征的研究進展

桂青，倪秀石

上海交通大學附屬第一人民醫院老年科，上海200080

早在1997年就有研究顯示，在粗大運動能力下降前輕度認知損害（mild cognitive impairment,MCI）患者的復雜精細運動控制能力已出現漸進性下降，這表明復雜運動功能測試可早期識別MCI 患者[1]。且主觀認知下降（subjective cognitive decline,SCD）可能先于MCI 發生前的15年出現，而步速減慢可能萌芽于MCI 發生前的12年[2]。

2013年，Verghese 等[3]提出了運動認知風險綜合征（motoric cognitive risk,MCR），即老年人在沒有任何癡呆和運動障礙的情況下同時存在SCD 和步速減慢，是一種新型癡呆前綜合征。MCR 已被證實可用于預測癡呆及其他老年不良事件。其診斷標準以MCI 為模型，但在以下幾個方面與MCI 不同[4]：（1）MCR 用步速測量代替認知測試，診斷不需要神經心理學評估，這無疑擴大了MCR 在資源不足的臨床環境中檢測認知風險的實用性；（2）雖然MCR 和MCI的個體間存在重疊，但無論是否剔除MCR 中的MCI 患者，MCR 均可預測癡呆的風險。此后MCR 的病理生理機制研究發現，認知與步態有著千絲萬縷的聯系。本文梳理了MCR的發展脈絡和研究現狀，并歸納整理了國內外關于MCR 的研究成果，旨在為臨床提供借鑒和指導。

1 流行病學

1.1 患病率 多中心研究顯示，60 歲及以上的老年人MCR 患病率為6.5%，且與年齡呈正相關，但并無顯著的性別差異[5]。Maggio 等[6]報告65 歲及以上的歐洲和美國老年人MCR患病率約為8.0%和7.0%，而在平均年齡為72 歲的日本社區老年人中MCR 的患病率為6.3%。我國北京地區≥55 歲人群的研究顯示MCR發病率為9.6%，并與年齡呈正相關[7]。1.2 危險因素 Semba 等[2]認為MCR 與低體力活動和肥胖呈正相關，教育程度越低者患MCR 的風險越大，黑人的患病風險可能高于白人。MCR 與高血壓、心血管疾病、骨質疏松和糖尿病等相關，這些危險因素可影響腦室周圍白質的腦缺血發生率。而白質與執行功能密切相關，在控制步態和認知過程中起著重要作用。神經變性類疾病也會影響認知和運動功能。抑郁、焦慮和抗抑郁/焦慮藥與MCR 密切相關[8]。慢性炎癥可能是老年人步態和認知功能下降的共同生物學途徑。研究發現血清C 反應蛋白、白介素-6、白介素-10、腫瘤壞死因子- 等可同時影響認知和步態[9-10]。MCR 的其他危險因素還包括吸煙、關節炎、視力差以及生活在農村地區等[11]。

1.3 遺傳因素 載脂蛋白E（apolipoprotein E,ApoE）的4 等位基因是認知能力下降最顯著的遺傳風險因素。據報道，ApoE 基因與步速下降相關，雖然這種相關性只在男性中出現[12]。

2 發病機制

2.1 步態與認知的聯系 來自臨床、解剖學和影像學的證據表明，額葉皮層下回路在執行過程和注意過程中發揮重要作用，這種作用在雙重任務測試中得到了最好的證明。然而，額葉容易受到年齡的影響，可能會改變老年人的步速和認知能力。大腦皮層下白質疏松[13]、小腦灰質體積減小[14]及海馬體積減小[15]均與步速減慢相關。

執行功能與步速、步長、步行雙足站立階段（雙支撐相）的絕對時間、相對時間及其他步態參數均有相關性[16]。隨著時間的推移，執行功能的下降與步速的下降相關（無論是否存在基線認知障礙），而執行功能的改善與步速的改善相關[17]。注意力認知領域水平與步態表現相關[18]。其他認知領域也會影響步態，如處理速度[19]、語言能力及短期記憶[20]。Beauchet 等[21]發現記憶和執行功能之間存在相互作用，因此與單純記憶缺陷或單純執行功能缺陷相比，同時存在記憶和執行缺陷的個體步態損害更為嚴重。

2.2 腦影像學MCR的潛在病理生理機制目前尚未被很好地闡明。由于MCR 的主要表現之一是SCD，而難以獲得動物模型極大地限制了MCR 機制方面的研究。現有MCR 生物學變化的研究主要集中于神經影像學方面。28 例MCR 患者和143 例正常人的腦成像研究發現兩者客觀認知測試結果沒有差別，但與正常人相比，MCR 患者的總灰質、總皮層灰質、運動前皮層、前額葉皮層和額葉皮質背外側段體積更小[22]。薈萃分析顯示，MCR 與白質異常無明顯相關性，但與前額皮質的前運動皮層灰質體積減少相關[23]，提示MCR 的病理改變可能主要涉及神經退化。

2.3 精神心理 研究發現人格特征與MCR 相關，其中神經質與MCR 的發生呈正相關，而外向性、開放性、隨和性、責任感與MCR 的發生呈負相關[24]。生活目的感有助于提高認知并加快步速，進而可能會降低MCR 發生的風險[25]。

3 臨床診斷

3.1 診斷標準 符合以下4 項標準[3]即可診斷為MCR：（1）采用阿爾茨海默病聯合登記處問卷評估SCD；（2）步速低于同年齡、同性別人群平均步速1 個標準差；（3）保留日常生活活動能力；（4）無癡呆。

SCD 的評估在不同的研究中使用的方法不盡相同，而不同的標準可能會導致MCR 的患病率出現差異。盡管所有研究對于慢步速的定義一致，但每個隊列的平均步速差異顯著，MCR 患者的平均步速在0.410～0.999 m/s 之間。若忽略不同年齡、性別人群的步速差異以確定步速標準的通用截點，雖然會增加MCR 在臨床上的實用性，但結果可能并不準確。故有研究者提出，是否可以采用其他運動測試諸如5 次起坐試驗替代步速測試，但遺憾的是5 次起坐試驗對診斷MCR 的特異性較低[26]。

3.2 診斷分型 Allali 等[27]通過不同的定量步態參數定義不同的MCR 亞型，從而預測不同類型的癡呆，研究發現MCR亞型之間并不相互排斥。具體亞型分類如下：短步幅MCR（MCRsl）、慢搖擺MCR（MCRsw）、步距易變MCR（MCRslv）和搖擺時間易變MCR（MCRswv）。基線時，慢步速（MCRv）與注意力、語言及整體認知狀態的缺陷相關；MCRv、MCRsl和MCRswv 與較低的整體認知功能均相關，其中MCRswv的相關性最高；MCRswv 與包括記憶在內的所有認知領域缺陷相關，因此MCRswv 可能是阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）的早期標記。

3.3 臨床評估 為了有效預測衰老和神經變性患者認知或活動能力下降的風險，加拿大老年神經變性協會關于運動和認知的共同衡量標準共識[28]對相關測試提出了6 條評估標準：（1）對運動和認知的變化敏感；（2）無天花板或地板效應；（3）既往研究已證實；（4）研究和臨床均適用；（5）對干預措施敏感；（6）可行性好、廉價、易執行、僅需最低的專業知識。

專家共識將既體現出運動與認知相互作用的持續性聯系，又能滿足上述至少5 條標準的測試定義為核心測試。核心測試包括：（1）步速；（2）雙重任務步速；（3）步態變異；（4）計時起立行走測試；（5）簡易體能狀況量表；（6）蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）；（7）連線測驗A 和B；（8）數字符號替換測驗；（9）Stroop 色詞干擾測驗；（10）Rey 聽覺詞語學習測試。為使測試工作量最小化，在沒有特殊專業知識或培訓的情況下，可以在不到5 min 內就完成，在保證測試質量的同時又能提高效率。最終，專家共識將全部滿足6 條評估標準的測試定義為最小化測試，包括：步速、雙重任務步速、MoCA 以及連線測驗A 和B。

4 臨床意義

4.1 臨床預測 MCR 不僅是老年人癡呆的一個危險因素，也是老年人其他不良事件（跌倒、殘疾、衰弱和死亡）的危險因素。MCR 比單純的SCD 或單純的緩慢步態更能預測癡呆。研究顯示，MCR 是血管性癡呆（vascular dementia,VD）的強預測因子，患有MCR 的老年人未來發生癡呆（AD 除外）的風險超過非MCR 老年人的3 倍（HR=3.27），發生VD 的風險更是超過非MCR 老年人的12 倍（HR=12.81）[3]。薈萃分析結果表明，隨訪12年后與健康對照組相比，單純SCD 組預測癡呆的風險比為1.27（95%CI：0.99～1.63），單純慢步速組預測癡呆的風險比為1.77（95%CI：1.38～2.27），而MCR 組預測癡呆的風險比為2.47（95%CI：1.93～3.17）[29]。針對日本老年人群的回顧性研究進一步闡述了MCR 與癡呆之間的關系。MCR 組每年的癡呆轉化率為119.8/1 000 人，而非MCR 組為102.5/1 000 人（OR=1.38），緩慢步態和較低的執行功能測試得分可預測較高的癡呆轉化率[30]。Maggio 等[6]總結了65 歲及以上老年人群中MCR預測癡呆的風險比，歐洲為2.74（95%CI：1.54～4.86），美國為 3.27（95%CI：1.55～6.90），日本為 2.49（95%CI：1.52～4.10）。也有研究者發現，在不同的研究中MCR 患者的MCI 發生率分別為54%、47%和39%，同時患有MCR和MCI 的個體與只患有MCR 的個體相比，認知能力更低[11]。雖然患有MCR 和MCI 的個體間存在重疊，但無論是否剔除MCR 中的MCI 患者，MCR 均可預測癡呆的風險。因此，MCR 可作為MCI 預測癡呆的補充方法，以識別MCI 以外的高風險癡呆個體[3]。

4.2 臨床干預 識別MCR 的潛在病因并進行干預是臨床研究的重點。雖然針對MCR 患者的藥物干預目前尚無文獻報告，但運動訓練和認知訓練可改善MCR 患者的認知功能及行動能力，從一定程度上預防癡呆和跌倒等并發癥的發生。

4.2.1 運動訓練 前瞻性研究證實相較于久坐，體育活動可使認知風險下降35%～38%[31]，經常體育活動是延緩認知下降的潛在策略[32]。體育活動對MCR 的保護機制可能是降低了高血壓、胰島素抵抗等心血管疾病相關危險因素的不利影響，并能抗炎和增強免疫力[33-34]。但體育活動對降低癡呆風險的結論并不一致。在一項包括4 000 多例老年人的研究中，研究者在隨訪的前4年發現較多的體力活動與較低的癡呆風險之間有顯著的相關性，但在隨后長達14年的隨訪中則不然[35]。5 698 例65 歲及以上老年人的隊列研究表明，刺激認知的休閑活動可降低癡呆的風險（HR=0.49，95%CI：0.31～0.79），而體力型休閑活動與癡呆并無顯著關聯[36]。因此，體育活動和認知刺激相結合的多模式干預可能較單純體育活動更有希望改善認知。

4.2.2 認知訓練 作為MCR 患者的另一種康復手段，認知訓練已被用于改善老年人，尤其是身體虛弱、疼痛或患有其他影響活動功能疾病的MCR 患者步態。包括10 項隨機臨床試驗（總計351 例參與者）的薈萃分析表明，認知訓練對簡單步態以及需要執行功能參與的復雜步態均有一定的積極影響[37]。

5 總結與展望

MCR是一種篩查和識別癡呆及其他老年不良事件高危人群的工具，具有重要的臨床和研究意義。但目前MCR 的診斷標準、臨床研究及實踐等尚不完善，以下幾點仍需推進：（1）對MCR 的SCD 進行標準化評估，關于SCD 的測量方法大都集中于情景記憶的主觀變化上，未來的研究需要擴大主觀認知評估的范圍，以提高診斷和預測認知減退的準確性；（2）應利用蛋白質組學和代謝組學等技術，深入研究MCR 的病理生理機制，以便在癡呆前期的生物途徑中發現新的生物標記物；（3）雖然MCR 具有較好的可行性，但國內對其認識仍存在欠缺，未來應重視和推進MCR在臨床工作中的應用和研究，進而預防和減輕老年人的功能損失，提高生活質量。