MR技術在軟骨成分成像中的研究進展

黃候，范永前

復旦大學附屬華東醫院骨科，200040

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種嚴重的退行性疾病，在我國老年人群中的發病率很高。OA 患者會出現軟骨退化或缺損，并產生相應的疼痛和活動減少等癥狀[1]。目前，OA 主要的治療手段是藥物和手術。雖然新的理念和方法層出不窮，但制定治療方案離不開準確的早期診斷。

骨關節系統疾病的診斷很大程度基于影像學檢查，以膝關節炎為例，X 線分級診斷系統（Kellgren-Lawrence 分級）建立已有60 多年的歷史。通過骨贅、關節間隙變窄和軟骨下骨硬化來評估骨關節炎的嚴重程度，空間局限性較大。Raynauld 等[2]通過2年的前瞻性研究，每半年收集一次患者的X 線和MR 檢查圖像。在X 線片上沒有明顯膝關節間隙的變化，但在MR 圖像上可看到明確的軟骨損失。3.0TMR 掃描儀可獲取面內分辨率<0.5 mm的常規脈沖序列，以高空間分辨率顯示幾乎所有關節軟骨，能全面評估關節疾病進展。隨著MR 技術的發展，更高的場強、更好的線圈和新成像序列，使軟骨形態成像在近幾年取得了卓越進步，為早期診斷和干預提供了新的途徑。

1 關節軟骨的成分與結構

關節軟骨的本質是一種結締組織，其表面覆有軟骨膜，血管與神經無法穿透，只能依靠擴散獲取營養物質。為便于營養物質透過，關節軟骨較薄（約2～4 mm），且厚度以每年2.43%的速度降低[3]。老年人群機體代謝能力下降，伴隨著運動量的減少，營養物質不能及時通過擴散進入軟骨，是軟骨易于發生病變的基礎。

透明軟骨由軟骨細胞和基質組成。軟骨細胞僅占軟骨濕重的4%[4]，說明軟骨的自然愈合能力差。軟骨基質的成分是膠原蛋白聚糖（PGs）、糖胺聚糖（GAGs）和水。其中，水含量最高，在營養物質的擴散過程中起到重要作用。膠原蛋白聚糖（PGs）和糖胺聚糖（GAGs）共同形成高度組織化的網格支架，軟骨細胞散布其中，這也是支撐軟骨形態和關節壓力的主要結構[5]。GAGs 由二糖單位重復連接而成，與PGs 的核心蛋白以共價鍵相連接。GAGs 具有硫酸根和羧酸基團，可與鈉離子等陽離子相互作用，在水溶液中高度伸展、水化，使PGs 在組織間隙中吸引大量水分子而增大其體積。從軟骨表面到軟骨下骨表面，膠原蛋白的方向逐漸由平行于軟骨表面移行轉變至垂直于軟骨下骨表面?；|內水的膨脹壓力與這些膠原鉸鏈的方向相反，這種結構可以抵抗關節的壓縮力和拉伸力，維持著軟骨的正常功能。

2 軟骨成分成像的MR 技術評估

OA 的初始階段，軟骨還未發生形變，無法通過形態學辨識，但其生化結構已經改變。軟骨基質逐漸破壞，GAGs損失與含水量增加是軟骨退化的首個生化指標[6]。MR 定量成像技術可以獲取有關軟骨微觀結構和生化成分的信息，從而全面掌握疾病的病理生理過程。

2.1 T1rho 序列 T1rho 的特點是使用連續共振射頻脈沖，反映自旋-晶格弛豫時間。T1rho 基于與大分子結合的水分子比自由水分子耗能更快的原理，對軟骨基質中蛋白聚糖區域變化敏感。在關節軟骨中，PGs 是T1rho 成像的基礎，通過多次獲取的T1rho 時間集計算出軟骨區域的T1rho 值，繼而以彩色編碼圖呈現，其中高T1rho 值用暖色調表示，而低T1rho 值表示T1rho 值用冷色調表示[7]。T1rho 值增加，代表PGs 的降解越多，GAGs 減少越多。

2.2 T2 和T2*序列 T2 弛豫時間反映了水分子在基質內運動的難易程度。與T1rho 值類似，T2 時間也是通過獲取多個圖像集獲得的，每個圖像集的回波時間略有不同。T2 映射數據以顏色編碼圖的形式直觀顯示，與T1rho 成像呈現方式相同[8]。在關節軟骨中，T2 弛豫時間取決于膠原蛋白含量和膠原纖維的取向。健康軟骨中的水被排列有序的膠原纖維基質束縛在適當的位置，從而能夠快速脫相，得到較低的T2 值；OA 發生時，軟骨中的膠原纖維變得混亂，流動水含量增多，導致T2 值升高[9]，T2 值與軟骨基質退化的嚴重程度正相關[10]。

與T2 類似，T2*采用梯度回波信號代替自旋回波信號，掃描時間更短，成像更快，可以直接獲取多個梯度回波，并且不需要重新聚焦脈沖。T2*成像的局限在于T2*受回聲、擴散和磁化傳遞等因素干擾較多，難以進行T2*值的多中心比較[11]；并且對組織界面和植入物會產生偽影，對魔角效應也更敏感[12]。T2 和T2*都可以間接反映關節軟骨內的水含量和膠原纖維結構[13]。

2.3 延遲增強軟骨MRI（dGEMRIC） dGEMRIC 技術需要注射靜脈造影劑釓（Gd），造影劑的擴散時間取決于軟骨的厚度，一般在負重軟骨中約需1～2 h。待造影劑完全擴散到軟骨基質，再使用T1 掃描，計算dGEMRIC 值。其原理是：PGs 和GAGs 具有帶負電的羧酸和硫酸根基團，釓（Gd）在軟骨中也帶負電荷，因此被PGs 和GAGs 排斥。當軟骨基質降解退化時，造影劑在軟骨中的濃度增加，Gd 的濃度對T1 值有直接影響，可反映軟骨基質的狀態[14-15]。dGEMRIC技術的靈敏度和特異性很高，但臨床使用時需考慮造影劑劑量、患者的全身狀況（如腎功能不全）等限制條件，目前還未作為常規檢查方法使用。

2.4 GAG 的化學交換飽和轉移成像（gagCEST） GAGs 中的酰胺基和羥基可分別與水質子發生共振，其中羥基與水的共振頻率差異更大，并且濃度更高、交換速度更快，可用于測量GAGs 的濃度。CEST 序列是由長時間的射頻（RF）和圖像采集組成的，如果在溶質質子的相同頻率范圍上施加RF，溶質質子將達到飽和，與水中質子進行交換，傳遞磁化。在射頻期間，交換過程會發生幾次，從而可以測量磁化強度的差異，磁化強度與組織中GAGs 的濃度成正比。GagCEST 成像效果受磁場強度和信噪比的影響，需要高磁場（7.0T 掃描儀）才能獲得足夠的信號[16]。7.0TMR 掃描儀仍未廣泛使用，GagCEST 技術的普及受到限制，但其簡單、直觀的成像方式為研究者提供了更多的便捷和可行性，在現有研究中往往作為T1rho 或T2 成像的補充技術應用。

2.5 鈉成像 鈉離子濃度與軟骨中PGs 的濃度直接相關，又與固定的電荷密度和GAGs 含量相關。其原理是：鈉離子的原子核具有四極矩，它與周圍的電場梯度相互作用，產生復雜的弛豫過程，致T1 和T2 弛豫時間的變化[17]。不足之處是軟骨中的鈉含量較低，比軟骨中質子的濃度低幾百倍，質子成像況且需要7.0T 的場強，鈉成像則需超高場的掃描儀，對設備的要求非常高。再加上鈉核自旋的MR 接受度低，且橫向弛豫時間非常短，導致圖像的靈敏度低、信噪比低、分辨率低、采集時間較長（15～30 min）[18]。

2.6 彌散加權成像（DWI）和彌散張量成像（DTI） 與T2成像原理相似，由于水分子受到周圍其他大分子的限制，從而產生相互作用，可測得的參數為表觀彌散系數（ADC）。因此，測量軟骨基質中水分子的ADC 可以用來推斷軟骨組織的生化結構。DWI 使用一組成對的磁場梯度脈沖，這兩個脈沖具有相同的持續時間和幅度，并由一個延遲時間（D）隔開，來探測原子核在所施加的磁場梯度方向上的運動。成對的梯度脈沖可使磁化強度從已在D中彌散的原子核移相，從而導致信號衰變[19]。DTI 是基于DWI 的另一種技術，可通過軟骨基質結構評估水的流動方向。正常軟骨結構使水有規律地改變流動的方向，而各向異性的變化可以表明軟骨中膠原纖維結構的變化[20]。彌散成像可以作為其他評估軟骨技術的補充定量技術。

3 MR 技術用于軟骨成像研究進展

3.1 關節軟骨定位及形態成像 定量MR 技術多數都基于T1rho 和T2 的原理，其二者的值在軟骨中呈現的變化為定量評估軟骨形態奠定了基礎，結合dGEMRIC、gagCEST 等技術，可依據生理變化從圖像中分割出軟骨。目前用于軟骨劃分的方法有：手動、半自動和自動，手動一般由專家完成，在每張圖像上手動分割軟骨非常繁瑣耗時，且不同觀察者間的誤差較大。半自動分割的工作量較小，利用基于方向梯度的拐點變化，可提升靈敏度和特異性，但觀察者之間的誤差與手動相同。為了消除觀察者之間和觀察者內部變異性造成的誤差，許多研究人員提出了自動分割技術，例如多核、多對比度、多層次和基于多對象的技術，無需人為干預就可從MR 圖像中分割出軟骨，但最初都需要大量訓練數據進行學習?，F有技術需要近1 h 才能從整個膝關節MR 圖像中分割出軟骨[21]，盡管耗時較長，若要對軟骨病變進行監測或對缺損部位進行手術修復，軟骨形態成像是必要的。

在骨軟骨交界區，膠原纖維較少而水的含量多，T2 值的變化具有優勢。相關研究表明，從軟骨深層向淺層移動的過程中，T2 值有變化；且從一個關節表面的中心向其邊緣移動時，T2 值也相應變化。例如，在膝關節中，股骨髁前緣和后緣的軟骨比位于中心的軟骨T2 值要高[7]。除了研究較為廣泛的膝關節，在肱盂關節（非承重關節）中也發現，肱盂關節表面的軟骨T2 值高，并且隨著深度增加而降低[22]。T2 成像還能識別部位相近卻來源不同的軟骨。例如，在膝關節中可以識別和區分股骨和脛骨軟骨。Liu 等[23]發現脛骨平臺軟骨的T2 值普遍低于股骨軟骨，在子區域中，脛骨外側平臺的軟骨T2 值最低，股骨滑車區域的軟骨區域T2 值最高；內側半月板的T2 值也顯著低于外側半月板。

T1rho 序列對生化變化較T2 更敏感，有研究在OA 患者中發現，內翻組股骨內側軟骨子區域的T1rho 值明顯高于外翻組中任何其他軟骨子區域，提示臨床OA 患者的股骨軟骨區域定位與T1rho 值之間存在一定關聯[24]。關于髖臼撞擊的研究顯示，將有無畸形的髖部進行對比，具有畸形的髖部整個負重軟骨的平均T1rho 值顯著高于無畸形的對照組[25]。在實際應用中，同一次成像中T1rho 或T2 值的相對變化能輔助定位軟骨病變，但由于不同儀器的成像參數不同，不建議直接使用其絕對值進行比較。

3.2 術后軟骨修復 MR 定量技術不僅可以定期評估術后軟骨修復的質量，還可以觀察軟骨缺損的填充狀態，并能同時檢測到潛在的并發癥（軟骨分層或肥大等）[26]，相比于關節鏡，MR 技術無創、簡便，可多次重復進行，如今隨訪研究中常用的檢查手段。目前，軟骨修復的成像特征還在摸索和完善中，主要指標有骨軟骨缺損的程度、移植物信號強度、外周軟骨和骨界面的嵌合度、軟骨下骨的變化（如水腫）以及滑膜炎的存在等[27]。

關節周圍手術術后軟骨修復的情況同樣備受關注。前交叉韌帶（ACL）撕裂所致膝關節不穩定會使后內、外側膝關節間室受到的應力增加，近一半ACL 撕裂患者會進一步發展為膝關節創傷性OA[28]。幾項研究顯示了對于ACL修復重建術（ACLR）對軟骨的T1rho 圖像變化，發現在損傷后初期（≤2年），各區域T1rho 值顯著升高[29]。在T2的研究中，患者的膝關節內側髁軟骨的T2 值同樣相對升高[30]。另有實驗進行了長時間的隨訪（>6年）[31]，在隨訪早期，T2 值由于膠原蛋白基質降解和含水量增加而增加。然而，當存在晚期軟骨形態缺陷時，T2 圖像顯示進一步的軟骨降解受到限制。從而證實了負重部位在進行ACLR 前后的T2 值的變化過程。脛骨高位截骨術（HTO）在術中植入了金屬固定裝置，對MR 檢查帶來一定的挑戰。Joost 等對HTO 術中常用金屬裝置：鈦板和鈷鉻釘，在術前及術后進行T2 成像，發現鈦材料引起的中度偽影，不影響在所有軟骨區域中進行準確的T2 值測量。與鈦材料相比，鈷鉻釘產生的偽影范圍更大，導致了脛骨外側和股骨負重區的軟骨ROI 的變形，所以無法在這些區域中分割軟骨以計算T2值[32]。髖關節置換術后的金屬偽影也主要是由鈷鉻合金材料造成的[33]，因此可能對MR 成像帶來影響。

4 小結

OA 作為老年病，早診早治尤為重要。MR 成分成像技術使軟骨的生化及結構可視化，能發現在普通MR 中很難檢測到的軟骨病變，有利于早期診斷，改善老年群體生存質量。本文介紹及評估了用于軟骨成分成像的先進MR 技術，并對軟骨定位、形態成像、軟骨治療術和一些關節周圍手術術后的軟骨修復情況的MR 成像特征作比較和總結。T1rho、T2 成像等較為成熟的技術，已被廣泛應用于臨床研究。此外，還有活體加壓MR 軟骨成像技術也值得關注，它是將負荷裝置與MR 成像儀器相結合，可以模擬人體運動時軟骨中的生化變化。由于這些技術較新，各類研究尚無對OA 診斷的統一標準，也缺乏對影響因素的考察，例如軟骨的受力情況、表面有無滑液浸潤、空間位置不同等因素，都可導致MR 成像結果的變化。但現有研究已足夠證明，MR 成分成像技術已成為評估軟骨質量、定位軟骨病變、診斷軟骨疾病的優勢技術，存在的不足與未知也將是今后研究的重點方向。