卵巢衰老與婦科疾病

彭雅婧，陳蓉

中國醫學科學院北京協和醫院婦科內分泌與生殖中心，北京100730

卵巢功能包括分泌性激素和產生卵子。卵巢衰老是指女性的卵巢儲備和卵巢功能逐漸衰退至衰竭的過程，以卵泡數量減少和卵子質量下降為基礎，表現為生育能力降低至喪失，月經紊亂至永久停止，并影響全身多個系統和器官[1]。在絕經之前還有卵巢功能低下（diminished ovarian reserve, DOR）的階段。DOR是指卵巢內卵母細胞的數量和質量下降，抗苗勒管激素（antimullerian hormone，AMH）水平降低（＜0.5～1.1 ng/mL），或基礎竇卵泡計數（antral follicle count，AFC）＜6 枚[2]。從卵巢功能正常到DOR，從DOR 再到絕經，可以視為卵巢衰老從量變到質變的過程。卵巢是女性身體中第一個全面衰老的器官，卵巢衰老可視為女性衰老的啟動標志。卵巢衰老會影響全身多個系統，引發一系列的反應，包括潮熱、出汗、骨關節和肌肉疼痛等軀體癥狀，以及抑郁和焦慮等精神心理性癥狀，并且此時為骨質疏松癥等老年退化性疾病發生的關鍵時期。

絕經是卵巢衰老的標志性事件。正常絕經年齡通常發生在50 歲左右，自古以來變化并不大，約90%女性絕經發生于45～55 歲間。有少數女性提前出現卵巢功能衰退，相應的概念有卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）、早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）及早絕經（40～45 歲進入絕經狀態）。最近的1 項研究顯示POI 的總罹患率高達3.7%，經濟發展落后國家POI 的罹患率更高[3]。造成POI 的原因很多，遺傳、自身免疫、感染、代謝、醫源性（包括化療放療或手術）是其中的重要原因，但仍有高達70%～90%的確診女性病因不明。卵巢功能提前衰退對女性的長期健康具有更不利的影響。最近對澳大利亞女性進行的1 項調查表明，POI 女性在60 多歲時患多種病癥的幾率較正常年齡絕經的女性高出3倍[4]。

婦科疾病的范疇很廣，從外陰陰道疾病、子宮疾病到卵巢疾病均在此范疇。卵巢衰老與婦科疾病的關系密不可分。一方面，一些婦科疾病是卵巢衰老的后果和直接表現，比如異常子宮出血、泌尿生殖道萎縮；另一方面，一些婦科疾病可能會加速卵巢衰老，比如卵巢腫物的治療包括手術、化療和放療更可能加速或直接導致卵巢衰老，甚至絕經。

本文將針對卵巢衰老與異常子宮出血、絕經生殖泌尿綜合征及子宮內膜異位癥分別闡述，最后還將簡述卵巢衰老尤其是關于POI 的研究展望。

1 卵巢衰老與異常子宮出血

月經可視為女性卵巢功能的晴雨表。女性從卵巢功能正常到衰竭，必然經歷月經從有到無的過程。根據定義，異常子宮出血（abnormal uterine bleeding,AUB）是超出正常月經的量、持續時間、規律性或頻率以外的出血[5]，那么女性在卵巢衰老過程中必然經歷AUB，但具體的變化模式差別很大。為探討女性的生殖衰老規律，很多學者曾嘗試分析女性生殖衰老過程中的月經變化規律。著名的關于婦女健康的TREMIN 研究經過前瞻隨訪后認為，在絕經過渡期不存在有序的、循序進展的月經變化。Mansfield 等[6]對100 名女性絕經前6年的縱向月經日記資料進行詳細分析，發現不存在統一的月經變化模式。

在生殖衰老過程中，月經的變化包括月經周期長度變化、經期長度變化及經量變化。雖然女性本身往往非常關注月經量的變化，尤其是月經量減少，但目前學術界達成的共識是將月經周期變化作為女性生殖衰老分期的主要標準，以相鄰月經周期長度變化≥7d、且在10 次月經周期中反復發生，作為進入絕經過渡期的標志[7]。根據1 項在中國14 家醫院的橫斷面調查，中國女性的絕經過渡期平均持續時間為2.6年[8]。多項隊列研究的數據提示，女性絕經過渡期持續平均時間約為4年，但個體差異極大。根據前瞻性生殖衰老隊列研究還發現一個規律，若女性進入絕經過渡期的年齡較輕，則絕經過渡期持續時間相對較長；若進入絕經過渡期年齡較大，則絕經過渡期持續時間相對較短[9]。

大部分女性可以平穩度過絕經過渡期，她們或者月經量逐漸變少，或者月經周期逐漸延長，或者突然從月經正常到絕經；但約20%～30%的女性可能因月經量多、經期時間長而直接影響身體健康，甚至因此而經歷診斷性刮宮乃至子宮切除、子宮內膜切除等手術[10]。

在卵巢功能衰退過程中，無排卵周期比例逐漸增加。無排卵意味著孕激素缺乏，從整體上看，孕激素缺乏早于雌激素缺乏。排卵功能障礙是女性在絕經過渡期AUB 的重要原因，但圍絕經期AUB 的原因除了排卵功能障礙的內分泌因素外，還可能存在子宮內膜息肉、子宮肌瘤和子宮腺肌癥等器質性原因，甚至可能存在子宮內膜不典型增生或子宮內膜癌[11]。因此對于圍絕經期AUB 的診治須重視，具體診治可參照《圍絕經期異常子宮出血診斷和治療專家共識》[12]中的相關內容。

此外，還需強調在生殖衰老過程中雌激素的變化。雖然女性從育齡期到絕經后的總體規律是雌激素從高水平降至低水平，但在卵巢衰退過程中雌激素的變化軌跡并不一致，直至絕經后2年，雌激素才普遍穩定在低水平。美國多中心生殖衰老隊列（SWAN 研究）將生殖衰老過程中的雌激素變化分為4 種模式：緩慢下降（26.9%）、平穩下降（28.6%）、先上升后緩慢下降（13.1%）和先上升后快速下降（31.5%）[13]。種族和體質量指數是影響雌激素變化軌跡的重要因素，華裔女性傾向于表現為緩慢下降或先上升后緩慢下降軌跡，在北京協和醫院進行的生殖衰老隊列研究中也觀測到類似的模式[14]。

2 卵巢衰老與絕經生殖泌尿綜合征

絕經生殖泌尿綜合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM）是指絕經過渡期及絕經后期婦女因雌激素和其他性激素水平降低引起的生殖道萎縮、泌尿道萎縮以及性功能障礙等癥狀和體征的集合[15]。2014年，國際婦女性健康研究學會和北美絕經學會確定了該術語，并替代了此前臨床上廣泛應用的“萎縮性陰道炎”及“外陰陰道萎縮”等術語[16]。2020年中國《絕經生殖泌尿綜合征臨床診療專家共識》[15]發表，對GSM 的診斷和治療進行了系統的闡述。GSM涵蓋內容很廣，主要包括3個方面的問題：生殖系統萎縮相關問題，包括外陰和陰道干澀、燒灼和刺激；泌尿系統萎縮相關問題，包括尿急、尿痛和反復下尿路感染等；性相關問題。GSM 普遍存在，并且隨著絕經過渡期到絕經后其發生率不斷上升，絕經1年的婦女中GSM 患病率為64.7%， 絕經6年時GSM 患病率高達84.2%[17]。其機制可能是低水平的雌激素導致泌尿生殖道上皮萎縮，并且引起泌尿生殖道微生物發生變化，降低其自然防御機制。

雖然GSM 普遍存在，但因此而作為主訴直接就診的女性則相對較少，女性往往對此采取忍耐的消極方式，但GSM 相關的反復泌尿系感染和反復陰道感染等明顯影響女性的健康狀態，并且消耗很多醫療資源。因此需加大針對GSM 的宣教，通過健康生活方式和積極就醫可有效解決GSM 難題。GSM 治療包括陰道保濕劑潤滑劑和陰道局部低劑量雌激素的藥物治療，以及激光和盆底刺激等物理治療[14]。

3 卵巢衰老與子宮內膜異位癥

子宮內膜異位癥是育齡期女性常見的婦科疾病。子宮內膜異位癥患者中約50%存在不孕問題[18]，除外免疫因素、子宮內膜容受性和解剖因素，卵巢功能的影響可能也是1 個因素。多項研究發現，卵巢子宮內膜異位癥患者的卵巢儲備較同齡女性降低，部分女性還可能發生POI。對此進行了大量基礎研究以探尋其機制，纖維化和炎性衰老可能在其中發揮重要作用。子宮內膜異位病灶周圍的過度纖維化會導致瘢痕和疼痛，纖維組織浸潤卵巢皮質，降低卵巢儲備。針對信號通路、炎性因子等研究[19]也有發現，卵巢子宮內膜異位組織中孤核受體NR4A1 可激活TGF- 1/SMad信號通路調控纖維化進程。卵巢子宮內膜異位囊腫囊液中炎癥因子水平明顯升高，如IL-6 和IL-8，進一步引起卵巢組織周圍的炎癥反應和纖維化[20]。

卵巢子宮內膜異位癥患者當卵巢腫物過大時還可能需要手術。手術除了去除腫物外，還可能去除了部分正常組織；并可能影響卵巢血液循環，影響卵巢血液供給，造成卵巢皮質內卵泡生殖發育障礙；另外，手術中電凝等熱損傷，導致卵巢片狀凝固性壞死，使殘留的卵巢功能變得更差。因此，在手術時需注意輕柔地操作，盡量保護正常卵巢組織，盡量減少電刺激和多縫合。

4 卵巢衰老臨床研究的初步展望

在人口老齡化的今天，衰老已經成為人類社會的關注焦點。卵巢是女性身體中最先發生衰老的器官，卵巢衰老可被視為女性衰老的啟動器，因此卵巢衰老的基礎和臨床研究越來越受到重視。

應重視卵巢衰老的臨床研究，針對卵巢衰老，建議對正常年齡絕經女性與POI的女性同步開展隊列研究，建立全國范圍內的數據庫，以明確中國女性卵巢衰老的特征，發現關鍵節點，進行早期干預，并希望可以發現預測和診斷POI 的可靠生物標志物，促進女性的生殖健康及全面健康。建議開展針對卵巢衰老的干預性研究，從生活方式、營養和運動等多方面進行綜合性管理，確定適合中國女性卵巢衰老的治療方式，尤其是性激素治療的適合藥物種類、劑型和劑量。從世界范圍內，還缺乏針對POI 女性的前瞻性性激素治療的長時間研究，目前針對POI 女性的性激素治療證據多數為從正常年齡絕經女性中外推而來。期望能在中國開展POI 治療的相關研究。還應教育大眾，重視定期體檢，發現早期疾病，減少醫源性因素造成的卵巢傷害。

在談及醫療性因素對卵巢功能影響時，還需注意到化療和放療對卵巢功能的影響?；煋p傷卵巢功能的影響因素較多，主要包括腫瘤患者的年齡，化療藥物的種類、劑量及化療方案等?；颊吣挲g越大，化療后卵巢功能受損的幾率就越大[21]。北京協和醫院的1項研究[22]表明，40 歲以后化療造成的閉經卵巢功能很難恢復。不同種類的化療藥物對卵巢功能的損傷程度不同，烷化劑類化療藥對卵巢的毒性最強，尤其是環磷酰胺和白消安。化療藥物劑量越大，卵巢功能的損傷越大。化療對卵巢功能的損傷，其原因可能是化療對卵泡的直接傷害，尤其是生長中的卵泡，也可能是引起卵巢間質纖維化，并影響卵巢微血管形成。卵巢放療劑量≥6 Gray 幾乎都會導致40 歲以上的女性發生卵巢衰老[21]，哪怕放療劑量低至1 Gray 也會影響卵巢功能[1]。因此，定期體檢和及早發現卵巢占位性病變對保護女性的卵巢功能也是非常重要的環節。