窒息新生兒糖代謝紊亂對近期預后的影響：一項湖北省多中心研究

劉春花 王慧 彭斯聰 王文翔 焦蓉 潘莎 朱天嬌 欒小英 朱曉芳 吳素英 魏德國 付冰峰 嚴瑞紅 楊樹杰 羅亞輝1 李桂萍1 楊敏1 賈德昭1 高創1 肖雄飛1 熊莉1 孫捷1 肖家鵬0* 李波文1* 李燕妮 張連紅 李天國 程敏 夏建新 夏世文

（1.武漢科技大學醫學院，湖北武漢 430065；2.華中科技大學同濟醫學院附屬湖北婦幼保健院新生兒科，湖北武漢 430070；3.湖北醫藥學院附屬襄陽市第一人民醫院兒科，湖北襄陽 441000；4.咸寧市中心醫院/湖北科技學院附屬第一醫院新生兒科，湖北咸寧 437100；5.云夢縣中醫醫院兒科，湖北云夢 432500；6.荊州市中心醫院（長江大學附屬第二臨床學院）新生兒科，湖北荊州 434020；7.湖北民族大學附屬民大醫院新生兒科，湖北恩施 445000；8.谷城縣婦幼保健計劃生育服務中心兒科，湖北谷城 441700；9.荊州市第一人民醫院（長江大學附屬第一醫院）新生兒科，湖北荊州 434000；10.公安縣人民醫院兒科，湖北公安 434300；11.武漢科技大學附屬孝感醫院新生兒科，湖北孝感 432100；12.漢川市人民醫院新生兒科，湖北漢川 431600；13.麻城市人民醫院兒科，湖北麻城 438300；14.湖北醫藥學院附屬太和醫院兒童醫療中心兒科二病區，湖北十堰442000；15.隨州市中心醫院新生兒科，湖北隨州 441300；16.英山縣人民醫院兒科，湖北英山 438700；17.天門市婦幼保健院新生兒科，湖北天門 431700；18.松滋市婦幼保健院新生兒科，湖北松滋 434200；19.黃岡市中心醫院兒童保健科，湖北黃岡 438000；20.羅田縣人民醫院兒科，湖北羅田 438600；21.咸寧市咸安區婦幼保健院新生兒科，湖北咸寧 437100；22.襄陽市婦幼保健院江北兒科，湖北襄陽 441000；23.天門市第一人民醫院新生兒科，湖北天門 431700；24.黃梅縣婦幼保健院新生兒科，湖北黃梅 435500；25.麻城市婦幼保健院新生兒科，湖北麻城 438300）

我國新生兒窒息的發生率由2003 年的6.32%降至2014年的1.79%［1］，但仍高于發達國家所報道的0.2%～1.5%［2-3］。出生窒息是導致新生兒死亡的第二大原因，也是導致腦損傷的主要病因［4］。目前針對窒息患兒近期預后（腦損傷和/或住院期間死亡）的早期評判方法，重點依據臨床表現、影像學及神經電生理檢查，缺乏利用血糖指標早期評估預后的依據［5-6］。

葡萄糖是能量代謝的底物，維持機體的血糖穩態是保證器官能量供應的前提。窒息患兒無氧酵解增加，可導致低血糖［7］；而嚴重窒息后代謝減少，機體分泌大量升血糖激素，高血糖更常見［8］。窒息患兒合并糖代謝紊亂可能進一步增加腦損傷及死亡的風險［9-10］，但目前對此存在爭議。有研究發現窒息患兒低血糖與預后不良（死亡及腦損傷）相關，但未分析高血糖的影響［9］；也有小樣本研究認為低血糖及高血糖均非窒息患兒預后不良的獨立危險因素［11］。此外，以往研究血糖與預后的關系時，往往分析其對遠期預后的影響，而遠期預后常與營養、疾病、藥物及早期神經康復治療等諸多因素相關［12］。本研究為多中心大樣本研究，擬探討窒息患兒糖代謝紊亂的發生率及其對近期預后的影響，以期為早期預后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性病例對照研究。研究對象來自湖北省的52家醫院，包括三級醫院22家（綜合醫院17家，婦幼保健院5家），二級醫院30家（綜合醫院16 家，婦幼保健院12 家，中醫醫院2 家）。收集上述醫院2018年1～12月收治的符合納入標準的患兒資料。納入標準：（1）確診新生兒窒息；（2）生后1、2、6 及12 h 的4 個時間點中至少有1次血糖數據，允許時間誤差在0.5 h 內。排除標準［13］：（1）其他引起低Apgar評分的病因；（2）意外窒息。按照新生兒出院情況分為預后良好組及預后不良組。預后不良：住院期間診斷為腦損傷和/或出院前死亡。

本研究獲湖北省婦幼保健院醫學倫理委員會批準（［2020］IECXM027）。

1.2 診斷標準及定義

（1）窒息診斷標準及分度：根據《新生兒窒息診斷的專家共識》［14］進行診斷與分度。輕度窒息：Apgar評分1 min或5 min≤7分，伴臍動脈血pH＜7.2；重度窒息：Apgar評分1 min≤3分或5 min≤5分，伴臍動脈血pH＜7.0。無條件做臍動脈血氣分析的醫院 以 Apgar 評 分 診 斷 。（2） 低 血 糖 ： 血 糖＜2.2 mmol/L；高血糖：血糖＞7.0 mmol/L［15］。單次低血糖：生后12 h 內的4 個預定時間點（生后1、2、6、12 h）僅1 次血糖異常，為低血糖；單次高血糖：上述4 個時間點僅1 次血糖異常，為高血糖；反復低血糖：上述4個時間點有2次及以上的血糖異常，均為低血糖；反復高血糖：上述4個時間點有2次及以上的血糖異常，均為高血糖；低血糖合并高血糖：上述4個時間點既存在低血糖，也有高血糖；糖代謝紊亂：任意類型的血糖異常；反復糖代謝紊亂：上述4個時間點有2次及以上的血糖異常，可表現為：均為低血糖、均為高血糖、低血糖合并高血糖。（3）腦損傷：包括新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）、顱內出血 （intracranial hemorrhage，ICH）及腦白質損傷 （white matter damage，WMD）。HIE、ICH、WMD等診斷標準均參照《實用新生兒學》第4版［15］。

1.3 血糖監測及管理

常規消毒后，采足跟血1滴，主要采用校準后的羅氏微量血糖儀（ACCU-CHEK Active）及相匹配的血糖試紙測血糖。根據患兒血糖水平，調整葡萄糖輸注速度以維持血糖正常。

1.4 資料收集及質量控制

本研究由湖北省婦幼保健院主持，各協作單位指定專人任數據員，并于研究開始前接受培訓。數據員以EpiData 3.1 軟件填寫調查表，內容包括：母孕期資料、分娩情況、新生兒情況、診療與預后情況等。質控員由研究中心安排專人擔任，定期檢查協作單位上報的總體數據質量，并不定期地隨機抽查各協作單位原始數據，核查數據的真實性、準確性、有效性及完整性，通過現場質控會、微信、郵件及電話等方式及時向協作單位反饋質控報表。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗。計數資料用頻數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用logistic 回歸分析糖代謝紊亂對預后的影響。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

52 家醫院收治符合納入標準的患兒共1 472例，其中輕度窒息者1 272 例（86.41%），重度窒息者200 例（13.59%）。男嬰891 例（60.52%），女嬰581例（39.47%），平均胎齡（37±3）周，平均出 生 體 重 （2 844±794） g。 預 后 不 良 693 例（47.08%），其中存活伴腦損傷658例（HIE 345例，ICH 124例，WMD 92例，HIE合并ICH 71例，ICH合并WMD 26例），死亡35例（其中26人死亡前確診腦損傷）。預后不良組中來自二級醫院、重度窒息、亞低溫治療的比例及糖代謝紊亂的發生率均高于預后良好組（P＜0.05）。見表1。

2.2 不同預后患兒生后不同時間糖代謝紊亂的發生情況

1 472 例患兒中，合并糖代謝紊亂者共227 例（15.42%），其中輕度窒息者163例（71.8%），重度窒息者64 例（28.2%）。預后不良組糖代謝紊亂的發生率為18.8%（130/693），高血糖占68.5%（89/130）。預后良好組與預后不良組糖代謝紊亂的發生率均以生后1 h 最高，分別為8.9%及12.2%。生后1、2、6 h，預后不良組糖代謝紊亂發生率均高于預后良好組（P＜0.05）。見表2。

表2 預后良好組與預后不良組患兒生后不同時間糖代謝紊亂的發生情況 ［例（%）］

2.3 糖代謝紊亂與預后不良的相關性

在生后12 h 內預定的4 個時間點中，203 例（13.79%） 患 兒 僅 有 1 次 血 糖 數 據 ， 1 269 例（86.21%）有2 次及以上的血糖數據。預后不良組單次糖代謝紊亂的發生率較預后良好組無升高（P＞0.05），而反復糖代謝紊亂的發生率較預后良好組升高（P＜0.05），主要表現為反復高血糖的發生率升高（P＜0.05），而兩組反復低血糖及低血糖合并高血糖的發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 糖代謝紊亂與預后的單因素分析 ［例（%）］

對表1 中P＜0.1 的變量（胎齡、醫院級別、分娩方式、窒息程度及亞低溫治療）進行校正后，反復糖代謝紊亂為窒息患兒預后不良的獨立危險因素 （校正后OR=2.127，95%CI：1.262～3.585，P＜0.05）。其中反復高血糖者預后不良發生率為血糖正常者的2.380 倍（校正后OR=2.380，95%CI：1.275～4.442，P＜0.05）。低血糖合并高血糖者預后不良發生率較血糖正常者增高，但差異無統計學意義 （校正后OR=2.847，95%CI：0.552～14.692，P＞0.05）。見表4。

表1 預后良好組與預后不良組患兒一般情況比較

表4 糖代謝紊亂與預后不良的多因素分析

3 討論

出生窒息是新生兒死亡及腦損傷的主要病因［16］，嚴密監測窒息患兒病情并盡早發現其預后不良的危險因素尤為重要。生后早期血糖情況與出生窒息密切相關，且由于血糖水平可能與疾病的嚴重程度相關，對預后有一定的預測價值［17-19］，故近年來備受關注。

本研究中預后不良窒息患兒糖代謝紊亂的發生率高達18.8%，主要為高血糖（68.5%）?？紤]可能原因為嚴重窒息后組織低灌注、代謝抑制和葡萄糖利用減少［20］；嚴重疾病時胰腺的反應降低、機體對胰島素的敏感性下降，且應激誘導的升血糖激素大量分泌，導致糖異生增加［21］。本研究中生后6 h內的糖代謝紊亂均與預后相關，提示此階段應密切監測血糖情況。研究顯示HIE 患兒50%的低血糖及90%的高血糖發生于生后6 h內［11］，可能與預后相關，與本研究相符。

本研究發現，單次血糖異常與近期預后無明顯關系，而反復糖代謝紊亂則與預后不良相關，進一步分層分析發現反復高血糖為預后不良的獨立危險因素。一項前瞻性研究對45 例HIE 患兒行振幅整合腦電圖檢查，并監測生后72 h 內血糖，發現反復高血糖與腦功能異常相關［22］，與本研究結果相符。本研究對胎齡、窒息程度等混雜因素進行校正后，反復糖代謝紊亂（主要為反復高血糖）仍為窒息患兒近期預后不良的獨立危險因素。高血糖與窒息患兒預后相關性的機制仍處在不斷探索中。高血糖可導致窒息的動物腦內乳酸堆積、腦細胞膜功能障礙，加重腦損傷［23］。此外，高血糖激活半胱氨酸蛋白酶，產生活性氧，觸發腦細胞凋亡［24］。有回顧性研究納入42名窒息患兒，發現生后12 h內的高血糖與6月齡內的死亡及運動發育落后存在相關性［25］，但該研究樣本量較小，血糖數據均為單次，且未校正混雜因素。另一多中心研究納入234名中重度HIE患兒，校正混雜因素后，高血糖仍為預后不良（死亡及18 月齡時神經系統后遺癥）的獨立危險因素［10］，與本研究結果一致。

本研究發現低血糖合并高血糖的患兒預后不良的發生率高于血糖正常者，考慮低血糖合并高血糖代表內環境的極不穩定，但因該情況發生率低，差異無統計學意義，尚需大樣本研究證實。

本研究為臨床醫生評判窒息患兒的近期預后提供了早期參考依據，但仍存在不足。回顧性研究難以獲得完整且連續的血糖數據，可能低估了糖代謝紊亂的發生率。多中心回顧性研究中血糖監測方法及血標本無法統一，且對糖代謝紊亂的干預未進行標準化，難以排除醫源性高血糖，可能對結果造成一定影響。因此，需進一步行前瞻性研究，建立標準化的血糖監測和干預手段，并進行隨訪以了解遠期預后情況。

綜上，預后不良的窒息患兒生后早期糖代謝紊亂發生率升高，主要為高血糖，反復高血糖是窒息患兒近期預后不良的獨立危險因素。臨床醫生應密切監測窒息患兒早期血糖情況，及時處理糖代謝紊亂。此外，應加強對窒息合并反復高血糖患兒的早期神經系統監測與管理，以減少預后不良的發生。

志謝：感謝宜昌市中心人民醫院等28 家醫療單位在數據收集整理過程中給予的大力支持和配合。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。