積極腸外營養支持方案在胎齡小于34周早產兒中的遠期效果研究

蔣仁薈 申玉潔 劉曉晨 李祿全 程茜

（1.重慶醫科大學附屬兒童醫院兒童保健科，重慶 400014；2.重慶醫科大學附屬兒童醫院新生兒中心，重慶 400014；3.兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014；4.國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，重慶 400014；5.兒童發育疾病研究教育部重點實驗室，重慶 400014；6.兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地，重慶 400014）

隨著社會經濟發展及診療技術水平提高，早產兒的存活率有明顯上升，因此其生存質量成為廣大醫務人員關注的重點。研究表明低出生體重早產兒往往是最容易發生宮外發育遲緩（extrauterine growth restriction，EUGR） 的高危人群［1］。而EUGR不僅導致患兒生后體格生長發育遲緩，也與易患支氣管肺發育不良、院內感染及院內病死率增加有關，也增加了壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病、神經系統發育遲緩、腦性癱瘓的發生風險［2］。宮外神經發育遲緩會嚴重影響早產兒的生存質量，威脅早產兒的健康安全［3］。低出生體重早產兒在生后很多領域都表現出困難，包括認知、運動、語言和行為功能。這些困難加重了兒童及其家庭的負擔，并增加了與早期干預和特殊教育服務相關的社會成本［4］。

早產兒的神經發育結果受到多方面的影響，營養可能起著關鍵作用［5］。優化早期營養支持已被證明可以改善早產兒的神經發育［6］。2006 年中華醫學會兒科學分會新生兒學組制定了《中國新生兒營養支持臨床應用指南》以指導臨床規范應用［7］：早產兒脂肪乳初始劑量為0.5～1 g/（kg·d），每日增加 0.5 g/kg，最大劑量 3 g/（kg·d）；氨基酸初始劑量為 1 g/（kg·d），每日增加 0.5 g/kg，最大劑量3 g/（kg·d）。2013 年新的指南［8］指出早產兒脂肪乳初始劑量為1 g/（kg·d），最大劑量3 g/（kg·d）；氨基酸初始劑量為1.5～2 g/（kg·d），最大劑量3.5～4 g/（kg·d）。但最近兩次國內多中心調查表明：早產兒在生后早期營養狀況改善并不理想。2009 年，全國多中心調查發現EUGR 的發生率高達56.8%［9］。2015年，多中心調查發現出生體重大于第10 百分位數的早產兒中有74.1%出院時體重小于第10 百分位數，其中有36.4%早產兒出院體重小于第3百分位數；出生體重小于第10 百分位數的早產兒中有96.0%出院時體重仍小于第10 百分位數［10］。這些發現表明，盡管目前強調強化早期營養支持，但營養不良仍然是低出生體重早產兒的一個重要問題。

本課題組前期研究發現在胎齡小于34 周早產兒生后24 h 內同時給予高劑量的脂肪乳和氨基酸的積極腸外營養支持策略近期效果顯著：可顯著減少靜脈營養使用時間并促進近期體重較快增長，且未增加敗血癥、支氣管肺發育不良、顱內出血、腦白質軟化、新生兒壞死性小腸結腸炎等嚴重并發癥的發生率［11］。本研究采用前瞻性研究方法，進一步分析該方案的遠期療效，為該方案的推廣應用提供更詳實的依據，以改善患兒預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性選取我院2019 年5～12 月收治的胎齡在34 周以下、生后24 h 內入院患兒為研究對象，排除疑似或確診消化道畸形者、肝腎功能異常暫不宜實施靜脈營養支持者、嚴重窒息無法開奶者、靜脈營養支持期間死亡者、家長不同意參加本研究者。根據早期脂肪乳和氨基酸輸注量不同將研究對象分為常規腸外營養組和積極腸外營養組，每組各50 例。本研究獲得我院臨床試驗倫理委員會批準［（2018）年倫審（研）第（41）號］。

1.2 營養支持方案

生后24 h內對兩組患兒進行臍靜脈置管，給予脂肪乳、氨基酸制劑。（1）積極腸外營養支持：初始劑量參照歐洲兒科胃腸肝病與營養學會等制定的兒科腸外營養指南（2016版）［12］，脂肪乳：初始劑量為 2.0 g/（kg·d），次日 3 g/（kg·d），第 3 日達最大劑量 3.5 g/（kg·d）并維持；氨基酸：初始劑量為2.5 g/（kg·d）， 每 日 增 加 1.0 g/kg， 達 最 大 劑 量4 g/（kg·d）并維持。（2）常規腸外營養支持：初始劑量參照2013 年《中國新生兒營養支持臨床應用指南》執行［8］，脂肪乳：初始劑量為1 g/（kg·d），總量不超過 3 g/（kg·d）并維持；氨基酸：初始劑量為2 g/（kg·d），每日增加0.5 g/kg，總量不超過4 g/（kg·d）并維持。（3）兩組患兒均予以盡早開奶，奶量的增加方式參照2013 年《中國新生兒營養支持臨床應用指南》 執行［8］。總熱量 130～150 kcal/（kg·d），隨奶量的增加，逐漸減少腸外營養支持至完全實施腸內營養。

1.3 Gesell發育量表檢測

使用Gesell發育量表，對每個早產兒進行發育評估，評估內容包括大運動、精細運動、適應性行為、語言、個人-社會性行為5 個能區，以正常行為模式為標準來鑒定觀察到的行為模式，用年齡來表示，然后與實際年齡相比，算出發育商（developmental quotient，DQ），即DQ=發育年齡/實際年齡×100。由兒童保健門診同一位專業人員進行Gesell發育量表評估。

1.4 觀察指標

觀察并記錄兩組患兒隨訪時的生長發育指標，包括生后6 月齡及12 月齡的體重、身長、頭圍的增長情況，以及兩組患兒神經系統發育指標，包括生后6 月齡及12 月齡的Gesell 發育量表的變化情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 21.0統計軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；重復測量數據行球形檢驗，P＜0.1 說明多次測量結果間存在相關性，應采用重復測量方差分析；不符合正態分布計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般資料

6 月齡時，成功隨訪80 例，其中男40 例，女40 例，平均胎齡（31.3±1.7）周，平均出生體重（1 546±354）g；積極腸外營養組46例，常規腸外營養組34 例。兩組患兒入院時性別、胎齡、出生體重、羊水污染、胎膜早破＞18 h、母親妊娠高血壓、母親妊娠糖尿病、產前激素暴露、Apgar 評分、腸外營養嚴重并發癥等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。常規腸外營養組有15 例（44%）在第4 日達到氨基酸、脂肪乳最大劑量，有14例（41%）在第5日達到氨基酸、脂肪乳最大劑量；積極腸外營養組有23例（50%）在第3日達到氨基酸、脂肪乳最大劑量，有13 例（28%）在第4日達到氨基酸、脂肪乳最大劑量。常規腸外營養組患兒腸外氨基酸、脂肪乳達到最大劑量的時間長于積極腸外營養組（P＜0.05），但總腸外營養時間在兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒一般臨床資料、腸外營養嚴重并發癥及腸外營養情況比較

分別對兩組患兒生后1 周內的腸外營養熱量、腸內營養熱量、總熱量數據進行球形檢驗，均P＜0.05，提示數據間存在相關性，采用重復測量方差分析。結果顯示：兩組患兒生后1周內的腸外營養熱量、腸內營養熱量、總熱量數據在時間和分組上均無交互作用（P＞0.05）；兩組患兒在生后1周內的腸內營養熱量比較差異無統計學意義（P＞0.05），積極腸外營養組生后1周內的腸外營養熱量及總熱量均顯著高于積極腸外營養組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒腸內、腸外營養熱量比較 ［，kcal/（kg·d）］

表2 兩組患兒腸內、腸外營養熱量比較 ［，kcal/（kg·d）］

注：a示與常規腸外營養組比較，P＜0.05。

images/BZ_39_237_414_445_632.pngimages/BZ_39_445_414_1068_473.pngimages/BZ_39_1068_414_1649_473.png總熱量images/BZ_39_445_473_653_632.pngimages/BZ_39_653_473_861_632.pngimages/BZ_39_861_473_1068_632.pngimages/BZ_39_1068_473_1276_632.pngimages/BZ_39_1276_473_1484_632.pngimages/BZ_39_1484_473_1649_632.pngimages/BZ_39_1649_473_1856_632.pngimages/BZ_39_1856_473_2063_632.pngt值images/BZ_39_237_691_445_750.png第1天第3天第5天第7天images/BZ_39_653_691_861_750.png2.480a 2.613a 2.150a 2.572a 3.070a 3.035a 2.607aimages/BZ_39_1649_691_1856_750.pngimages/BZ_39_861_691_1068_750.pngimages/BZ_39_445_691_653_750.pngimages/BZ_39_1856_691_2063_750.png31±22 44±27 51±29 53±27images/BZ_39_1484_809_1649_868.pngimages/BZ_39_445_809_653_868.pngimages/BZ_39_1649_809_1856_868.pngimages/BZ_39_653_809_861_868.png61±8 78±16 84±13 83±20images/BZ_39_861_809_1068_868.pngimages/BZ_39_1856_809_2063_868.pngimages/BZ_39_1068_809_1276_868.pngimages/BZ_39_1484_691_1649_750.pngimages/BZ_39_1068_927_1276_986.pngimages/BZ_39_237_809_445_868.pngimages/BZ_39_1276_809_1484_868.pngimages/BZ_39_653_927_861_986.pngimages/BZ_39_1068_691_1276_750.png74±15 88±10 97±8 93±9images/BZ_39_861_927_1068_986.pngimages/BZ_39_237_927_445_986.pngimages/BZ_39_445_927_653_986.png3.417a 2.427a 3.717a 2.140a 26±20 35±21 35±20 43±12images/BZ_39_1276_691_1484_750.pngimages/BZ_39_1276_927_1484_986.pngimages/BZ_39_1484_927_1649_986.png0.769 1.134 1.887 1.449images/BZ_39_1649_927_1856_986.png87±20 113±30 120±28 126±19images/BZ_39_1856_927_2063_986.png105±26 132±26 148±30 146±28

2.2 兩組患兒6月齡體格指標及DQ值變化

兩組患兒的體重、身長、頭圍在6月齡時差異均無統計學意義（P＞0.05）。6 月齡時，積極腸外營養組患兒在大運動、精細運動、個人-社會性行為3 個能區的DQ 值均高于常規腸外營養組（P＜0.05）；兩組適應性行為、語言2 個能區的DQ值差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患兒6月齡時體格指標及DQ值比較 （）

表3 兩組患兒6月齡時體格指標及DQ值比較 （）

注：［DQ］發育商。

images/BZ_39_237_1787_583_1947.pngimages/BZ_39_583_1787_763_1947.pngimages/BZ_39_763_1787_942_1947.pngimages/BZ_39_942_1787_1069_1947.pngP值images/BZ_39_237_2006_583_2065.pngimages/BZ_39_583_2006_763_2065.png隨訪年齡（月）身長 （cm）適應性行為DQ精細運動DQ個人-社會性行為DQimages/BZ_39_763_2006_942_2065.pngimages/BZ_39_237_2124_583_2183.pngimages/BZ_39_942_2006_1069_2065.pngimages/BZ_39_583_2124_763_2183.pngimages/BZ_39_763_2124_942_2183.pngimages/BZ_39_583_2242_763_2301.pngimages/BZ_39_942_2124_1069_2183.pngimages/BZ_39_763_2242_942_2301.png0.011 0.589 0.596 0.791 0.912 0.024 0.018 0.161 0.020images/BZ_39_237_2242_583_2301.pngimages/BZ_39_942_2242_1069_2301.pngimages/BZ_39_237_2360_583_2419.pngimages/BZ_39_583_2360_763_2419.png6.2±0.5 61.6±2.6 62±14 63±13 58±11 6.0±0.5 61.3±2.8 62±12 70±14 63±9images/BZ_39_763_2360_942_2419.pngimages/BZ_39_942_2360_1069_2419.png1.612 0.532 0.111 2.416 2.378

由于2020 年突如其來的新型冠狀病毒疫情流行，人員流動受到較大限制，導致部分患兒失訪，80 例患兒在第2 次隨訪時僅剩余44 例，其中男22例，女22 例，平均胎齡（31.0±1.6）周，平均出生體重（1 568±340）g；常規腸外營養組19 例，積極腸外營養組25 例。兩組患兒入院時性別、胎齡、出生體重、羊水污染、胎膜早破＞18 h、母親妊娠高血壓、母親妊娠糖尿病、產前激素暴露、Apgar 評分、腸外營養嚴重并發癥等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。積極腸外營養組患兒6月齡時在大運動、精細運動、個人-社會性行為3個能區的DQ值高于常規腸外營養組（P＜0.05）；兩組患兒在適應性行為、語言能區的DQ值比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 第2次隨訪成功兩組患兒6月齡時一般臨床資料、腸外營養嚴重并發癥及隨訪結果比較

表4（續）

2.3 兩組患兒13月齡體格指標及DQ值變化

原計劃于患兒12 月齡時進行第2 次隨訪，因受2020 年新型冠狀病毒疫情影響，人員流動受到較大限制，導致患兒第2次隨訪時間有延遲，故第2 次隨訪時間實際為患兒13 月齡。兩組患兒的體重、身長、頭圍在13 月齡時差異均無統計學意義（P＞0.05）。積極腸外營養組患兒在適應性行為、大運動、個人-社會性行為3個能區的DQ值高于常規腸外營養組（P＜0.05）；兩組精細運動、語言2個能區的DQ值差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患兒13月齡體格指標及DQ值比較 （）

表5 兩組患兒13月齡體格指標及DQ值比較 （）

注：［DQ］發育商。

images/BZ_40_237_2189_583_2349.pngimages/BZ_40_583_2189_775_2349.pngimages/BZ_40_775_2189_966_2349.pngimages/BZ_40_966_2189_1081_2349.pngP值images/BZ_40_237_2408_583_2467.pngimages/BZ_40_966_2526_1081_2585.pngimages/BZ_40_583_2526_775_2585.pngimages/BZ_40_583_2408_775_2467.pngimages/BZ_40_966_2644_1081_2703.pngimages/BZ_40_775_2526_966_2585.pngimages/BZ_40_237_2526_583_2585.png0.930 0.926 0.794 0.194 0.025 0.001 0.647 0.448 0.018images/BZ_40_583_2644_775_2703.png隨訪年齡（月）身長 （cm）適應性行為DQ精細動作DQ個人-社會性行為DQimages/BZ_40_966_2408_1081_2467.pngimages/BZ_40_775_2408_966_2467.pngimages/BZ_40_237_2644_583_2703.pngimages/BZ_40_775_2644_966_2703.pngimages/BZ_40_237_2762_583_2821.pngimages/BZ_40_583_2762_775_2821.png13.5±1.0 73.7±2.3 78±6 83±7 82±8images/BZ_40_775_2762_966_2821.png13.5±0.7 73.9±2.6 82±7 84±6 89±11images/BZ_40_966_2762_1081_2821.png0.088 0.263 2.329 0.462 2.471

3 討論

改善低出生體重早產兒的神經發育結果是現代新生兒護理的主要挑戰［6］。大量研究表明，出生后幾周的營養狀況與長期神經發育結局有關［6，13-16］。由于早產兒早期腸道發育不成熟，最初通過胃腸道喂養不足以滿足這些需求，通過腸外途徑提供營養被認為是一種安全的選擇［17］。臨床調查表明腸外營養支持中初始予以當前常規劑量脂肪乳及氨基酸常導致較高的EUGR 發生率［18］。有研究表明，積極的營養支持方案能改善早產兒的宮外神經發育遲緩情況，改善預后［19］。

Stephens等［20］發現極低出生體重兒出生后第1周蛋白質攝入量每增加1 g/（kg·d），18個月時BayleyⅡ評估的智力發展指數得分就會提高8 分。Yang等［16］在評估生后4 周能量和氨基酸攝入對2 歲極低出生體重早產兒的神經發育結果的影響時發現，出生第 2 周腸外氨基酸攝入量 ［1.3～3.7 g/（kg·d）］與其矯正年齡2歲時Bayley Ⅲ評估的語言和運動得分較高相關：每給予 1 g/（kg·d）氨基酸增加 2 分。Cormack 等［21］發 現 在 攝 入 不 同 劑 量 蛋 白 質［（3.2±0.6） g/（kg·d） vs（2.4±0.5） g/（kg·d）］ 的兩組低出生體重兒之間，出生后前兩周的平均腸道蛋白攝入量與18 個月時BayleyⅢ的認知評分和運動評分呈正相關。

近年來有研究發現早產兒能耐受生后早期（即24 h 內）予以高劑量氨基酸［22-23］。歐洲兒科胃腸肝病與營養學會等制定的兒科腸外營養指南（2016 版） 推薦脂肪乳：初始劑量為 2.0 g/（kg·d），逐日增加0.5～1.0 g/（kg·d），到達最大劑量3.5 g/（kg·d）并維持；氨基酸：初始劑量為2.5 g/（kg·d），逐日增加 0.5～1.0 g/（kg·d）， 到 達 最 大 劑 量 4 g/（kg·d） 并維持［12］。

Vlaardingerbroek 等［24］將 144 例極低出生體重兒隨機分為氨基酸2.4 g/（kg·d）（對照組）、氨基酸2.4 g/（kg·d）加脂肪乳2～3 g/（kg·d）（氨基酸+脂肪乳組）、氨基酸3.6 g/（kg·d）加脂肪乳2～3 g/（kg·d）（高氨基酸+脂肪乳組），結果發現兩個干預組第2天的氮平衡均顯著高于對照組。該研究表明，對于體重＜1 500 g 的新生兒，從出生第1 天開始攝入較多的蛋白質和脂肪 ［分別為 2.4 g/（kg·d）和 2 g/（kg·d）］是安全的。

本研究發現使用積極腸外營養支持方案（即生后24 h 內便給予高劑量的脂肪乳和氨基酸）使積極腸外營養組早產兒在6月齡、13月齡時的神經系統發育水平都明顯優于常規腸外營養組，尤其是在6月齡時，積極腸外營養組的隨訪年齡顯著小于常規腸外營養組時，積極腸外營養組的神經系統發育水平仍顯著優于常規腸外營養組。在本研究采用的腸外營養方案中，使用的是19A 氨基酸，其中含有牛磺酸，牛磺酸可以促進嬰幼兒腦組織和智力發育。牛磺酸在腦內的含量豐富、分布廣泛，能明顯促進神經系統的生長發育和細胞增殖、分化，且呈劑量依賴性，在腦神經細胞發育過程中起重要作用。研究表明：早產兒腦中的牛磺酸含量明顯低于足月兒，這是因為早產兒體內的半胱氨酸亞磺酸脫氫酶尚未發育成熟，合成牛磺酸不足以滿足機體的需要，需要額外補充。如果補充不足，將會使幼兒生長發育緩慢、智力發育遲緩［25］。因此，本研究積極腸外營養組的遠期療效優于常規腸外營養組，或許與本研究中的牛磺酸劑量相關。同時，新一代多組分腸外脂肪乳劑為大腦生長發育提供了關鍵脂肪酸，如二十二碳六烯酸和花生四烯酸。脂質是新生兒的關鍵能量來源，也提供重要的長鏈必需多不飽和脂肪酸，對中樞神經系統和其他器官系統的正常發育至關重要。所以兩組患兒早期腸外脂肪乳劑量的不同，可能影響了神經系統發育結局［26-27］。

一方面由于Gesell 發育量表的局限性，在6 月齡時，適應性的檢測項目偏少，所以難以體現出差異。另一方面，由于嬰兒的社會性玩耍開始于8～9月齡，此時嬰兒間的適應性開始出現差異，并且嬰兒的認知情緒在1歲前后達一個新高峰，所以兩組13月齡早產兒的適應性行為DQ值差異有統計學意義，而6月齡時差異無統計學意義；而嬰兒的精細運動在6月齡時的評估項目更為豐富，更能體現差異，6月齡前后精細動作的發育進程較快，不同月齡之間能力差別顯著，到13 月齡時差異相對不明顯。

綜上所述，對早產兒采用積極的腸外營養支持方案可以有效地改善早產兒的神經系統發育，減少早產兒宮外神經發育遲緩的發生率，具有較高的臨床應用價值。但本試驗由于樣本量偏小且為單中心研究，有待進一步增加樣本量及開展多中心研究進一步驗證。且由于本研究隨訪時間有限，尚不足以使兩組早產兒神經系統發育的差異表現的更為明顯，因此有待進一步的隨訪研究。