極早早產兒枸櫞酸咖啡因停用時機的臨床研究

張雪菲 賀曉日 李雯 王濤 胡勁濤 董青藝 陳平洋

（中南大學湘雅二醫院兒童醫學中心新生兒專科，湖南長沙 410011）

早產是導致新生兒死亡和相關疾病的主要原因之一，并造成巨大的醫療負擔［1］。全球每年310萬新生兒死亡人數的35%歸結于早產［2］。呼吸暫停是早產兒的一種常見疾病，嚴重病例與死亡和神經發育障礙的風險增加相關［3］。枸櫞酸咖啡因是目前新生兒重癥監護室中治療早產兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP） 的首選藥物［4］，并可有效降低機械通氣時間，提高拔管成功率，降低支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發生風險，且與改善11 歲時的神經發育結果和降低運動損傷有關［5-7］。常用治療劑量（負荷劑量每日10～20 mg/kg，維持劑量每日5～10 mg/kg） 被認為是安全有效的［8］。

到目前為止，對于枸櫞酸咖啡因治療的最佳劑量、開始使用及停用時機，還沒有形成標準化方案。新生兒科醫生通常將停用枸櫞酸咖啡因治療作為出院條件［9］，然而，臨床醫師之間對于多長時間的無呼吸暫停足以確定安全出院還沒有達成共識［10］。新生兒科醫生必須權衡早期停用枸櫞酸咖啡因的風險（需要重新開始治療、呼吸困難和呼吸支持加強）和晚期停用枸櫞酸咖啡因的風險（可能延長住院時間和增加住院費用），以便確定停藥的最佳時機［11］。本研究比較了極早早產兒住院最后1周前停用及住院最后1周內停用枸櫞酸咖啡因的臨床特征，評估其咖啡因使用特點、住院時間及費用、呼吸支持強度改變，以及早產并發癥發生的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取 2016 年 1 月 1 日至 2020 年 11 月 30 日于中南大學湘雅二醫院新生兒專科住院治療的早產兒為研究對象。納入標準：（1）本院產科分娩并于生后24 h 內入住新生兒專科；（2） 患兒胎齡＜32周。排除標準：（1）嚴重先天畸形；（2）患有先天性遺傳病或先天性代謝性疾病；（3）肺或肺血管先天性發育不良；（4）從未接受過咖啡因治療、在咖啡因停用前意外出院（如因經濟狀況或其他原因放棄治療）或因其他疾病需手術治療（如壞死性小腸結腸炎、腦出血、腦水腫等）中途轉至其他醫院；（5）死亡或重要數據不完整。本研究方案已通過中南大學湘雅二醫院臨床研究倫理委員會審查（2020 倫審臨研第076 號），倫理委員會審查通過免知情同意書。

1.2 研究方法

回顧性收集符合研究標準的極早早產兒的數據資料，分組依據為住院最后1周前停用枸櫞酸咖啡因或者住院最后1周內停用枸櫞酸咖啡因，咖啡因的半衰期較長，既往研究表明停藥5～10 d 后，患兒血清咖啡因水平可降低至治療范圍以下［12］。呼吸支持強度增加定義為患兒呼吸支持模式升級（如從鼻導管吸氧到無創呼吸支持）或需氧濃度增加。咖啡因使用指征：上機患兒2 h內應用，其余患兒發生呼吸暫停即應用。咖啡因停用指征：撤離呼吸機后連續7 d 無呼吸暫停發作。出院標準：（1）體重達2 000 g 左右并持續增長，給予適當喂養量時完全經口喂養且經口喂養時吸吮、吞咽和呼吸功能協調；（2）達全腸內喂養且在室溫下體溫和各項生命體征平穩。本研究早產兒應用咖啡因療程為負荷劑量每日20 mg/kg，維持劑量每日10 mg/kg；2020 年前選用進口枸櫞酸咖啡因（規格：1 mL:20 mg，注冊證號：H2013010，意大利凱西制藥公司），2020 年后選用國產枸櫞酸咖啡因（規格：1 mL:20 mg，國藥準字：H20163401，成都苑東生物制藥股份有限公司）。

1.3 疾病診斷標準

小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）：嬰兒的出生體重低于相同胎齡平均出生體重的第 10 百分位數［13］。BPD 診斷標準：出生 28 d仍需用氧；BPD 分度標準：若至糾正胎齡36 周或出院時無需吸氧，則判定為輕度BPD，若所需吸入氧濃度 （fraction of inspiration O2，FiO2） ＜30%，則判定為中度，若所需FiO2≥30%或需持續正壓通氣或機械通氣，則判定為重度［14］。呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）：早產兒生后進行性呼吸困難合并X線檢查的特征性表現［15］。AOP：呼吸停止≥20 s 或呼吸停止＜20 s 伴有發紺、心率減慢或明顯的肌張力低下［3］。Ⅲ～Ⅳ級腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）：Ⅲ級為腦室內出血伴腦室擴張和/或出血占腦室的50%以上；Ⅳ級為腦室內出血伴腦室周圍白質出血性梗死［16］。

1.4 統計學分析

采用SPSS 25.0 統計軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布且方差齊性的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；不符合正態分布或方差不齊的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料用例數或百分率（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般情況

本研究共納入研究對象532 例，排除129 例，其中死亡或放棄60例，轉院24例，21三體綜合征1例，未使用咖啡因44例。符合研究標準的研究對象共403 例，住院最后1 周前停用組納入285 例，住院最后1周內停用組納入118例。

住院最后1周前停用組與住院最后1周內停用組相比，在早產兒性別構成、出生體重、胎齡、SGA發生率、Apgar評分及肺表面活性物質（pul‐monary surfactant，PS）干預比例及使用次數方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。比較兩組患兒母親年齡、剖宮產率、產前激素使用率、妊娠糖尿病發生率、胎膜早破發生率差異均無統計學意義（P＞0.05），但住院最后1 周前停用組患兒母親妊娠高血壓發生率高于1 周內停用組（P=0.012）。不同年份入組患兒比例分布均衡，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組早產兒臨床特征比較

2.2 兩組患兒咖啡因治療特點及并發癥發生情況

與住院最后1周前停用組比較，住院最后1周內停用組咖啡因開始使用時間更早，停藥矯正胎齡較大，咖啡因使用時間也較長，但出院時矯正胎齡較小，住院時間也更短（P＜0.05）；住院費用相對較少，但差異無統計學意義（P＞0.05）；停用枸櫞酸咖啡因時需氧情況更少見，呼吸支持強度增加的早產兒比例降低（P＜0.05）。住院最后1 周內停用組的早產兒中/重度BPD 發生率顯著低于住院最后1 周前停用組的早產兒（P＜0.05）。RDS、AOP、Ⅲ～Ⅳ級IVH 發生率在兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組早產兒咖啡因治療特點及并發癥比較

2.3 進口及國產枸櫞酸咖啡因療效比較

本研究中76例早產兒使用國產枸櫞酸咖啡因，327例早產兒使用進口枸櫞酸咖啡因。兩組患兒基本特征除剖宮產率外，其他包括性別構成、胎齡、出生體重、母親年齡、產前激素使用率、PS 干預情況、枸櫞酸咖啡因使用時間等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩種枸櫞酸咖啡因療效比較，包括用氧總時間、機械通氣時間、住院時間及費用等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患兒的并發癥包括RDS、中/重度BPD、Ⅲ～Ⅳ級IVH發生率比較差異也無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 進口及國產咖啡因組基本特征、治療效果及并發癥比較

3 討論

AOP 與缺乏中樞呼吸控制、嚴重和反復的缺氧有關，是有創機械通氣的適應證［3，17-18］。自20世紀70 年代以來，甲基黃嘌呤已被常規用于早產兒預防AOP，并減少對侵入性通氣支持的需求。在甲基黃嘌呤中，咖啡因是首選藥物，因為與其他甲基黃嘌呤藥物，特別是茶堿相比，咖啡因的半衰期更長，治療范圍更廣，成本效益更高，對藥物水平監測的需求更少［19］。咖啡因是一種甲基黃嘌呤和腺苷受體拮抗劑，主要作用機制被認為是阻斷抑制性腺苷A1 受體，從而興奮呼吸神經輸出，以及阻斷位于γ-氨基丁酸能神經元上的興奮性腺苷A2A 受體［20］。因此咖啡因的影響集中在大腦、肺部及心血管系統，包括增強大腦皮質活動［21］，矯正年齡 18～21 個月時的腦性癱瘓和認知延遲的發生率降低［22］，5 歲和11 歲時運動功能改善［6，23］，降低通氣支持和 BPD 發生率［24-25］，提高拔管成功率［26］，降低動脈導管未閉治療需求［24］及血管活性藥物需求［27］等，對患兒肺功能及神經發育有積極的長期效果。

盡管咖啡因在新生兒重癥監護病房中的使用由來已久，但關于咖啡因治療的最佳劑量、開始使用時機、停用時機的爭議仍然存在。本研究比較了在住院最后1周前及最后1周內停用枸櫞酸咖啡因的早產兒的臨床特征、咖啡因使用特點、住院時間及費用、呼吸支持強度的改變，以及早產并發癥發生的差異，結果顯示住院最后1周內停用組的患兒枸櫞酸咖啡因使用時間較長，但住院時間更短，出院時矯正胎齡更小，停用咖啡因時需氧情況更少見，停用咖啡因后呼吸支持強度增加的患兒更少，BPD的發生率更低。

既往研究表明過早停止咖啡因治療會增加呼吸暫停復發的風險，并可能需要增強呼吸支持，另一方面推遲咖啡因治療，臨床醫生則面臨著不必要地延長住院時間的潛在風險，增加了醫療費用［11］。但本研究發現延遲咖啡因使用，其住院時間顯著縮短，住院費用無明顯差異。Ji 等［28］研究也表明較晚停用咖啡因組，其住院時間更短，可以在較小的矯正胎齡出院。此外，本研究表明在停止使用咖啡因時，需氧的情況是很常見的，住院最后1周前停用組停用枸櫞酸咖啡因時需氧率為47.9%，10.9%的患兒在停用后呼吸支持強度增加，而住院最后1 周內停用組需氧率為24.5%，僅有0.9%的患兒在停用后呼吸支持強度增加。此數據表明，臨床醫師有必要更好地確定何時可以安全地停止使用咖啡因。

本研究并不是為了確定停止使用咖啡因的最佳時間而進行的。2016 年，胎兒和新生兒委員會建議在無呼吸暫停后 5～7 d 或矯正胎齡 33～34 周（以最先發生者為準）后試行停藥治療，但并沒有提到嬰兒出院前應觀察停藥的時間長短［3］。Belkhatir 等［29］研究顯示，在歐洲的兩家 3 級新生兒病房內極低出生體重兒的咖啡因停用時間基本穩定在患兒矯正胎齡34.7 周。目前，臨床醫師之間對于呼吸暫停停止多長時間才足以確定安全出院還沒有達成共識［10］。咖啡因的長半衰期表明，一些在出院前最后1周內停止使用咖啡因的嬰兒在出院時血清內仍有咖啡因存在，這表明在停藥幾天后和出院后患兒體內咖啡因水平仍可能是治療性的［30］。美國國家兒童健康和人類發展研究所新生兒研究網絡開展了一項試驗，評估在胎齡＜34周早產兒出院后持續服用咖啡因對緩解AOP 的有效性和安全性，這項試驗將有助于指導確定早產兒適當的咖啡因停用時間［31］。

本研究顯示國產枸櫞酸咖啡因對極早早產兒的治療效果及安全性，與進口枸櫞酸咖啡因相比無顯著差異，賀婷等［32］的研究也報道國產枸櫞酸咖啡因治療AOP 安全有效，與進口枸櫞酸咖啡因相比，未增加患兒不良反應、并發癥及不良臨床結局。

本研究仍存在局限性：（1）僅反映了單一中心醫院的情況，樣本量較小。（2）本研究無法得到患兒出院后的任何結果，包括是否再住院、呼吸支持改變或其他結果。（3）咖啡因停用時間的變化可能是由于患兒其他特有的合并癥引起，而這些合并癥并未被考慮在內。

據我們所知，本研究是國內首次評估極早早產兒在住院最后1周前與在住院最后1周內停用枸櫞酸咖啡因的臨床特征，結果表明住院最后1周內停用的患兒雖然其咖啡因使用時間較長，但住院時間更短，停用咖啡因后呼吸支持強度增加的情況更少見，且中/重度BPD 的發生率更低。需要更多前瞻性、多中心研究來確定早產兒停用咖啡因的最佳時機，減少早產兒咖啡因停用時間的廣泛差異，才能降低反復呼吸暫停發生率和額外的醫療費用，改善早產兒的醫療保健和管理。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。