早產危險因素的前瞻性隊列研究

葉長翔 陳生寶 王婷婷 張森茂 秦家碧,2 陳立章,2

（1.中南大學湘雅公共衛生學院流行病學與衛生統計系，湖南長沙 410078；2.臨床流行病學湖南省重點實驗室，湖南長沙 410078；3.湖南省疾控中心傳染病防控科，湖南長沙 410005；4.湖南省婦幼保健院國家衛健委出生缺陷研究與預防重點實驗室，湖南長沙 410008）

早產是導致新生兒發病率、死亡率及遠期并發癥明顯增加的主要原因［1］。世界范圍內早產發生率約為10.60%［2］，我國約為6.70%［3］，且均呈現逐年上升的趨勢［4-5］。積極開展早產的病因學研究有利于早產的預防和控制，這對降低新生兒死亡率及相關并發癥的發生具有重要意義?，F有關早產影響因素的研究多采用病例對照研究設計，無法避免回憶偏倚帶來的混雜，且多數研究因未調整混雜或僅考慮少數幾個因素的影響而無法明確是否因混雜因素的存在而導致研究結果存在偏差［6-9］。此外，現有研究多只關注母親相關的環境暴露對早產的影響，而未納入或僅納入少部分父親相關的因素［10-13］。本研究以在湖南省婦幼保健院為現場構建孕早期隊列，從母親及父親角度全面探討早產發生的危險因素，有望為早產的預防及病因學研究提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取于 2014 年 5 月至 2016 年 12 月在湖南省婦幼保健院首次參加產前檢查并決定住院分娩的孕早期孕婦及其配偶作為研究對象，建立隊列。入組前，本項目調查員與這些夫妻進行溝通，如果研究對象同意參加，將簽署知情同意書，調查員完成相應資料收集并定期隨訪。

1.2 入選標準及分組

研究對象包括符合納入條件的孕婦及她們的活產兒和配偶。研究對象的納入標準：自愿參加調查并簽署知情同意書；完成隨訪過程并有完整的調查資料；有明確的結局指標。排除了妊娠結局為死產/死胎、非單胎妊娠或意外妊娠情況下行人工流產的孕婦。

1.3 結局指標收集和定義

本研究將早產定義為妊娠滿28 周至不足37 周間發生的分娩［14］。利用病歷資料記錄孕產婦孕周及醫院病歷系統記錄的妊娠結局對早產進行監測。

1.4 暴露指標收集和定義

通過調查問卷收集孕婦社會人口學特征［年齡、民族、戶籍、教育水平、職業狀態、孕前體重指數（body mass index，BMI）等］、孕前或孕期生活行為習慣（主動/被動吸煙、飲酒、飲食是否平衡、體力活動及進食檳榔情況等）、孕前產科生育史（初潮年齡、首次妊娠年齡、孕次、產次、不良妊娠史、妊娠并發癥史、不孕癥史等）、孕前個人疾病史、孕期是否葉酸補充、受孕方式等，以及配偶社會人口學及生活行為等方面的因素作為暴露指標。其中部分暴露指標的定義或診斷如下：（1） BMI：BMI=體重 （kg）/身高的平方 （m2）。BMI＜18.5 kg/m2為偏瘦；18.5 kg/m2≤BMI≤24.0 kg/m2為體重正常；24.0 kg/m2＜BMI＜28.0 kg/m2為超重；BMI≥28.0 kg/m2為肥胖［15］。（2） 吸煙：過去6 個月平均每天主動吸食香煙數≥1支［16］。（3）被動吸煙：定義為母親并不吸煙，但吸入吸煙者呼出的煙霧＞15 min的時間每周有1 d以上者［17］。（4）飲酒：妊娠前12個月或妊娠期間飲用啤酒、紅酒、白酒或者其他酒精飲品≥1次/d［18］，且飲用酒精含量超過2 g/d［19］。（5）飲食是否平衡：根據飲食頻率結果計算孕婦三大宏量營養素供能比，與中國居民膳食營養參考攝入量中孕期婦女宏量營養素供能比較進行判斷［20］。（6）孕期強體力活動：應用國際體力活動問卷（International Physical Activity Questionnaire，IPAQ），對問卷涉及的各項體力活動總量均用代謝當量 （metabolic equivalent，MET） -min/周評估，其中強體力活動指≥1 500 METs-min/周［21］。（7）不良妊娠史：包括自然流產、早產史、人工流產、胚胎停止發育、死胎死產、胎兒畸形等。（8）妊娠并發癥史：包括妊娠期高血壓疾病、妊娠糖尿病、妊娠期肝內膽汁淤積癥、產前產后出血、胎盤異常等。（9）個人疾病史：參照國家免費孕前優生健康檢查項目確定疾病史，包括貧血、高血壓、心臟病、糖尿病、腫瘤、結核、肝炎、淋病/梅毒/衣原體感染、精神心理疾患等。

1.5 統計學分析

采用SPSS 25.0 軟件進行數據處理與分析。計量資料采用均數±標準差（）描述，計數資料用頻數和百分比（%）描述。采用卡方檢驗或Fisher確切概率法對早產的影響因素進行單因素分析。多因素分析中采用LR向前逐步回歸法篩選變量，納入和剔除自變量的檢驗水準分別為0.05 和0.10。采用logistic 回歸模型計算調整后的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）。根據公式，相對危險度（relative risk，RR）=OR/［（1-P0）+（P0×OR）］（P0為早產在非暴露組的發生率），計算各因素對應的RR及其95%CI［22］。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 早產發生率

最終6 764 位孕婦及其配偶納入分析，納入孕婦的平均年齡為（30±4）歲，其中1 156 名孕婦發生早產，早產發生率為17.09% （95%CI：16.20%～18.00%）。

2.2 早產影響因素的單因素分析

2.2.1 孕婦的社會人口學特征與早產發生的單因素分析 單因素分析顯示，不同年齡、民族、戶籍情況、職業狀態、教育水平、孕前體重的孕婦早產發生率的差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 孕婦一般人口學特征與早產的單因素分析 ［n（%）］

2.2.2 孕前和孕期生活行為習慣與早產發生的單因素分析 單因素分析顯示，孕前吸煙、飲酒和進食檳榔，以及孕期主動吸煙、被動吸煙、飲酒、不均衡飲食和強體力活動均與早產的發生有關（P＜0.05），見表2。

表2 孕前和孕期生活行為習慣與早產的單因素分析 ［n（%）］

2.2.3 孕前產科生育史與早產發生的單因素分析 單因素分析顯示，首次妊娠年齡、孕次、產次、不良妊娠史、妊娠并發癥史、不孕癥史等因素與早產的發生有關（P＜0.05），見表3。

表3 孕前產科或生育史特征與早產的單因素分析 ［n（%）］

2.2.4 個人患病史、孕期藥物使用情況及本次受孕方式與早產發生的單因素分析 單因素分析顯示，孕婦患子宮肌瘤、糖尿病、肝炎、先天畸形等疾病與早產的發生有關（P＜0.05）；孕期服藥和未補充葉酸與早產的發生有關（P＜0.05）；受孕方式也與早產的發生有關（P＜0.05）。見表4。

表4 孕婦個人疾病史與早產的單因素分析 ［n（%）］

表4（續）

2.2.5 配偶社會人口學及生活行為特征與早產發生的單因素分析 單因素分析顯示，配偶的年齡、教育水平、體重、有無吸煙史、飲酒史、進食檳榔史等因素與早產的發生有關（P＜0.05），見表5。

表5 配偶社會人口學及生活行為特征與早產的單因素分析 ［n（%）］

2.3 早產影響因素的多因素分析

將單因素分析中與早產發生有關的33 個因素作為自變量，以是否發生早產作為因變量，進行多因素logistic 回歸分析。結果顯示：孕婦孕前進食檳榔、有不良妊娠史、有妊娠并發癥史、有肝炎史、孕期未補充葉酸、孕期服藥、孕期主動吸煙、孕期被動吸煙、孕期飲酒、孕期不均衡飲食、孕期強體力活動、受孕方式為不孕經治療自然受孕或輔助受孕，以及配偶年齡較大、BMI較高、吸煙是早產的危險因素（P＜0.05）；而孕婦教育水平高、孕次少、配偶教育水平高是早產的保護因素（P＜0.05）。見表6。

表6 早產影響因素的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究通過構建孕早期隊列以探討與早產發生相關的影響因素。相較于既往研究，本研究采用以醫院為基礎的大樣本前瞻性隊列研究設計，所收集的資料可靠，能有效降低回憶偏倚對結果的影響，病因論證能力強。

本研究結果表明，孕婦教育水平為高中或中專及以上是早產發生的保護因素，這與徐蓉等［23］和周立等［24］的研究結果一致。教育水平高的孕婦可能傾向于在孕前保持健康的生活方式，能夠有效地利用醫療衛生資源，積極主動地去接受孕期保健，從而及時地發現妊娠過程中的問題。因此，對于教育水平較低的孕婦，應該通過多途徑，如孕期保健宣講等強化其早產風險意識，認識到早產帶來的危害。

本研究結果表明，孕婦孕前進食檳榔、孕期主動/被動吸煙、孕期飲酒、孕期不均衡飲食是早產發生的危險因素。既往文獻也報道孕前被動吸煙、孕期主動/被動吸煙是早產的影響因素［25-28］。其原因可能是煙草中的尼古丁及其他成分可能會引起血管收縮，導致體內一氧化碳水平升高從而母體和胎兒缺氧引起早產。孕期飲酒與早產的發生有關，這與既往文獻結論一致［12，29-30］。本研究中孕前進食檳榔者發生早產的風險是不進食檳榔的2.72 倍。有報道顯示，進食檳榔時口腔黏膜易發生破損，從而導致機體感染的概率增加［31］，而感染與早產的發生有著密切的關系。生活中進食檳榔的人群也常有吸煙、飲酒等不良的生活習慣，可能在一定程度上增加早產的發生風險。因此，為了減少早產及不良妊娠結局的發生，夫妻雙方至少在計劃妊娠前開始戒煙戒酒戒檳榔，避免被動吸煙，養成良好的生活習慣。孕期的不均衡飲食（RR=1.44）是早產的危險因素，這可能是由于孕婦不注重葷素搭配，飲食結構異常，導致了某些與早產發生的營養素缺乏［32-33］。孕婦孕期強體力活動（RR=2.36）可能通過交感神經系統增加孕婦的身心壓力，改變孕婦體內內分泌環境進而影響子宮及胎兒，從而導致早產［34-35］。因此，需特別注重孕婦的孕前及孕期生活行為指導，使其養成良好的生活習慣，減少早產的發生。

此外，本研究結果表明，孕次（RR=0.89）、不良妊娠史（RR=1.23）、妊娠并發癥史（RR=1.99）與早產的發生有關。孕次較低的孕婦不易發生早產，與既往研究結果一致［36-37］。徐蓉等［23］研究結果表明，孕次≥5 次為早產的危險因素。其原因可能是孕次少的產婦的年齡一般較低，她們較少出現妊娠合并癥［37］。此外，部分孕次較多的孕婦曾行剖宮產，再次妊娠時也會一定程度增加早產的風險［23］。人工流產中器械對宮頸進行擴張和子宮內膜搔刮，可能會對子宮內膜或宮頸機能造成不利影響，從而導致再次妊娠中早產的發生率升高［38］。人工流產后的孕婦其子宮內膜在恢復過程中可能伴有感染，進而導致早產風險增加［39］。國內外研究發現，妊娠并發癥會增加早產發生的風險［11，13，40-41］，本研究結果與之一致。導致這一結果的原因可能是妊娠合并并發癥時，改變了孕婦和胎兒的血供和內環境穩態，當可能危及孕產婦及胎兒生命安全時，采取措施提前分娩終止妊娠。因此，對于有不良妊娠史或患妊娠并發癥的孕產婦，應對其生理生化指標予以重視，及時治療，降低早產的發生率。

本研究中，患有肝炎的孕婦相對于正常孕婦，發生早產的風險增加了3.14 倍，這與范榮華等［42］的研究結論一致。孕期服用藥物增加早產發生的風險，這與既往文獻［43］的結論有所不同，或許與本研究中孕婦未按醫囑服藥及藥物的種類劃分有關。本研究孕期未補充葉酸的孕婦發生早產的風險顯著增加（RR=2.36）。有研究認為孕期補充葉酸可以減少胎兒發育遲緩和母體感染，降低早產的發生風險［44］，也有研究顯示葉酸攝入量與早產有關［45］，但陳甘訥等［46］的研究發現，圍孕期補充葉酸與早產無關。各研究結論有所不同的原因可能與葉酸的分類不夠完善、葉酸攝入量及方法不同或受其他營養補劑對葉酸的干擾有關。針對葉酸與早產關系的國內外研究結果不一致，有待更多高質量研究進一步探討［47-51］。綜上，需特別注重孕婦的孕前及孕期生活行為，加強指導，普及保健知識，養成良好的生活習慣，減少早產的發生。本研究顯示，本次妊娠受孕方式無論是經過治療后的自然受孕（RR=1.85）還是輔助受孕（RR=3.11），早產的發生風險均高于自然受孕，與國內外研究結果一致［24，49］。因此，孕婦需按要求進行足夠次數的孕前檢查，及時發現妊娠前身體存在的問題，進行相應的治療，對于降低早產的發生有重要的作用。對妊娠合并疾病、孕期服藥的孕婦需加強宣教，使其重視產前檢查及治療，提高其依從性，減少早產的發生。

本研究多因素分析還顯示，配偶年齡較大（RR=1.09）、配偶BMI較高（RR=1.04）、配偶吸煙（RR=1.65）是早產的危險因素。有研究顯示，配偶年齡大的孕婦早產發生率顯著提高，而當研究僅限于無畸形的嬰兒時，配偶年齡與早產無顯著關聯，提示配偶年齡較大時孕婦的早產風險可能歸因于先天性異常的風險增加［50-51］。此外，本研究發現配偶BMI 和孕婦發生早產有關，這與現有研究結果稍有差異［52-53］，推測是由于夫妻雙方的生活行為具有相互影響的特點，夫妻雙方可能同時表現為超重或肥胖狀態，從而造成了早產的發生。配偶在圍孕期吸煙會大大增加不良妊娠結局的風險，或許是煙草中的有害物質容易導致精子質量降低及突變的概率增加有關［54］。同時，也會造成孕婦被動吸煙的暴露率增加而導致早產發生。綜上，注重對孕婦配偶的宣教，夫妻雙方養成良好的生活習慣，對高齡夫婦予以重點關注。

本研究存在的局限性包括：第一，研究人群可能會隱瞞他們的風險行為，比如吸煙史、飲酒史、吸毒史、性病史、人工流產或引產史等，從而低估了這些行為與圍生期不良結局的聯系。第二，本研究是在孕婦初次產前保健時進行招募，因此研究對象在回答孕前的各種問題時有可能存在回憶偏倚。第三，本研究中關于孕婦孕前或孕期生活行為習慣、孕期服藥等資料收集僅采用定性的方法，如檳榔的食用，由于各廠商檳榔大小及孕婦對于檳榔的依賴不同等因素，使得檳榔攝入的定量資料收集存在較大難度，可能影響生活行為習慣、藥物使用與早產的關系。對于孕期體力活動僅通過問卷進行收集，未進行客觀測量，可能影響體力活動與早產的關系。第四，本研究資料主要來自同一家醫院，樣本來源可能集中在某一類型的人群，這可能會影響樣本的代表性，出現選擇偏倚，影響研究結果外推。因此，對于孕婦孕前或孕期生活行為習慣、藥物使用、配偶BMI等與早產的關系，有待更多研究進一步探討。

綜上，本研究顯示，早產的危險因素很多，應特別注重孕婦的孕期生活行為，對孕婦及其配偶加強指導，普及保健知識，養成良好的生活習慣，以減少早產的發生。