探討G-CSF宮腔灌注對薄型子宮內膜容受性的影響

馬志賓 河南省南陽市第一人民醫院生殖醫學科 473000

胚胎著床通常需胚胎具備較佳的發育潛能，且需良好的子宮內膜容受性，后者多受神經免疫因子、激素、細胞因子等因素影響。婦科中常會引發不孕癥的疾病之一即為薄型子宮內膜[1]，多指女性患者排卵期子宮內膜厚度低于正常妊娠閾厚度，該病患者多伴有子宮內膜容受性差的表現，如宮腔粘連、內膜形態不佳、回聲紊亂及子宮內膜薄等，嚴重影響患者的生殖健康[2]。臨床常以激素補充療法輔治薄型子宮內膜患者，包括大劑量雌激素替代、人絨毛膜促性腺激素及促性腺激素釋放激素激動劑等，雖可在一定程度上增加患者的子宮內膜厚度，但對于子宮內膜容受性無太大效果，加之存在不少藥物不良反應，不利于其妊娠率的提升。G-CSF是一種主要作用于中性粒細胞的糖蛋白，能夠促使薄型子宮內膜患者中性粒細胞的增殖、活化、分化等，提高患者的殺菌能力、黏膜修復作用及外來異物黏著能力等，同時該方法還具有促進血管發生、血管保護、免疫調節等功能[3]，能夠有效愈合局部黏膜炎，減低患者的復發性流產風險，可在一定程度上提高妊娠概率。由于目前臨床有關薄型子宮內膜患者聯合應用G-CSF宮腔灌注的研究較少，且本院近期輔用G-CSF宮腔灌注較多，故筆者將2017年8月—2019年10月本院收診的88例該病患者進行分組分析，旨在探討聯合治療的效果，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 基礎資料 選取本院2017年8月—2019年10月收診的薄型子宮內膜患者88例作為觀察對象。診斷標準：(1)符合第8版《婦產科學》[4]中有關于薄型子宮內膜的標準。(2)均經超聲檢測，發現卵泡最大直徑(排卵期)≥18mm時，其子宮內膜厚度<7mm。納入標準：(1)患者均由倫理委員會審核通過，且已完成知情同意書的簽署流程；(2)近12周無宮腔操作史；(3)近12周未應用激素類藥物。排除標準：(1)盆腔器質性病變的患者；(2)合并嚴重慢性消耗性疾病的患者，如結核、甲亢及貧血；(3)促排卵周期的患者；(3)子宮發育不良、子宮內膜結核、宮腔粘連及高泌乳素血癥等所致月經過少的患者。脫落與剔除標準：(1)未按診療方案執行的患者；(2)主動撤回知情同意書的患者；(3)依從性差，無法堅持治療者。采用便利取樣將患者分為試驗組和對照組，每組44例。試驗組年齡21～34歲，平均年齡(28.63±5.24)歲；不孕年限1～4年，平均不孕年限(2.54±0.44)年。對照組年齡22～34歲，平均年齡(28.48±5.37)歲；不孕年限1～5年，平均不孕年限(2.61±0.41)年。兩組上述資料比較，無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組給予戊酸雌二醇片：于患者月經第5天予以戊酸雌二醇片(批準文號：J20171038；生產商：Delpharm lille S.A.S)口服治療，劑量為1mg/d，療程3周。試驗組在對照組的基礎上聯合G-CSF宮腔灌注：于患者月經第10天、13天及16天行有效G-CSF(批準文號：S20033040；生產商：齊魯天和惠世制藥有限公司)宮腔灌注處理?；颊呷〗厥?，待常規消毒鋪巾結束，通過陰窺器對宮頸做充分暴露，采用碘伏對陰道及外陰進行消毒，再以注射器(2ml)與移植管組合而成的灌注器抽取150μg G-CSF，隨后經陰道將移植管送入宮頸口，于宮腔內緩慢推入灌注液。取出注射器，最后輔助患者維持15min臀高仰臥位。后續應依照患者的內膜改善情況對其灌注次數進行調整，一般灌注1～6次即可。

1.3 觀察指標 評測分析兩組薄型子宮內膜患者用藥3周后的CD56+CD16+、CD56+CD16-、阻力指數(RI)、搏動指數(PI)、子宮內膜厚度。子宮內膜受容性相關NK細胞亞型：通過流式細胞儀(型號：Attune NxT；生產商：賽默飛世爾科技公司)完成對血清中CD56+CD16+、CD56+CD16-的測定。子宮血流動力學與子宮內膜厚度：通過彩色多普勒超聲診斷儀(型號：Voluson 730 Pro；生產商：美國通用電氣公司)完成對RI水平、PI水平及子宮內膜厚度的測定。

2 結果

2.1 兩組子宮血流動力學及子宮內膜厚度比較 與用藥前相比，用藥后兩組的RI、PI明顯下降(P<0.05)，子宮內膜厚度則明顯增加(P<0.05)，且試驗組變化幅度大于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組子宮血流動力學及子宮內膜厚度比較

2.2 兩組子宮內膜受容性相關NK細胞亞型比較 與用藥前相比，用藥后兩組的CD56+CD16+比較差異無統計學意義(P>0.05)；而CD56+CD16-明顯升高(P<0.05)，且試驗組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組子宮內膜受容性相關NK細胞亞型比較

3 討論

薄型子宮內膜的發病原因可能與卵巢血液循環不良、炎癥反應、生殖內分泌激素失調、人工流產術及宮腔感染等因素有關[5]，患者多有子宮血流減慢、內膜血流灌注不佳等問題，且伴有微循環障礙，不利于子宮內膜的發育，故其不孕風險極高[6]。臨床針對薄型子宮內膜患者，常會采取激素補充療法實施治療，但少數患者對其用藥存在無反應或低反應情況[7]，加之采用該方法治療無法改善患者的子宮內膜容受性，近幾年單獨使用的情況較少。子宮內膜容受性與子宮內膜的局部因子、血流、形態及厚度等有關，能夠決定胚胎能否順利著床，若容受性較差，則無法促使受精卵定植于患者的子宮內膜處[8]。CD56+CD16-是一種與子宮內膜受容性相關的NK細胞亞型指標，NK細胞能夠以調節Th1/Th2的方式對母胎界面的免疫平衡行有效調控[9]，因此直接影響胚胎成功植入率。本文結果顯示，44例薄型子宮內膜患者采用戊酸雌二醇片聯合G-CSF宮腔灌注治療后，其CD56+CD16-相對較高，提示G-CSF宮腔灌注可對子宮內膜受容性產生良性影響。

G-CSF是一種由內皮細胞、巨噬細胞及淋巴細胞產生的細胞因子，能夠對骨髓造血細胞的分化、增殖進行刺激，可參與人體妊娠、排卵、發育及卵泡生長等環節，能夠抑制患者的子宮內膜局部炎癥反應，調節患者的免疫功能，保護患者的血管內皮細胞，并可對子宮內膜的血管形成進行促進。激素聯合該藥物后可互為補充，通過改善薄型子宮內膜患者子宮內膜容受性、子宮血流動力學的方式提升其妊娠率，增加患者的子宮內膜厚度，這與哈靈俠等[10]學者的研究結論基本一致。

綜上所述，戊酸雌二醇片聯合G-CSF宮腔灌注治療薄型子宮內膜，有利于改善患者的預后，且能夠保障患者的妊娠率，值得借鑒。