外生型肝癌誤診為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤臨床報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

于愛(ài)軍，于 滿，遲 強(qiáng)，李修明

肝癌是全球最常見(jiàn)的癌癥之一，位居男性癌癥第5位，女性癌癥第9位，為導(dǎo)致男性死亡的第二大原因，女性死亡的第六大原因[1-4]。2015年全球新增肝癌病例854 000例，死于肝癌810 000例[1]。美國(guó)2018年新增肝癌及肝內(nèi)膽管癌42 220例，死于肝癌20 540例[5]。全球2018年新增肝癌病例和死于肝癌病例分別為841 080例和781 631例，預(yù)計(jì)到2040年全球新增肝癌病例和死于肝癌病例分別為1 361 836例和1 284 252例[1]。由于腫瘤位置、大小、生長(zhǎng)速度、病程長(zhǎng)短和有無(wú)并發(fā)癥等多種因素影響，導(dǎo)致肝癌臨床表現(xiàn)差異明顯，造成不時(shí)有誤診病例報(bào)道[6-11]。2016年11月—2017年12月我院收治外生型肝癌(extrahepatic growing hepatocellular carcinoma， EGHC)誤診為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤2例，現(xiàn)總結(jié)其臨床資料并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析誤診原因和防范措施，報(bào)告如下。

1 病例資料

【例1】男，63歲。因在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行超聲檢查顯示肝腎間隙占位性病變2周入院。近2年來(lái)，患者時(shí)有頭暈和腹脹，偶有右季肋部不適，無(wú)惡心、嘔吐，飲食和大便無(wú)異常。否認(rèn)傳染病病史；吸煙20年，每日20支；飲酒30年，每日160 g。此次因在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行超聲檢查顯示肝腎間隙占位性病變?nèi)胛以合瘍?nèi)科。查體：血壓150/90 mmHg，余生命體征未見(jiàn)異常。肝脾未觸及，腹部未觸及腫塊。心和肺查體未發(fā)現(xiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿常規(guī)和血生化、紅細(xì)胞沉降率、腎功能檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。血皮質(zhì)醇305 nmol/L(正常參考值171～536 nmol/L)。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶130 U/L(正常參考值0～50 U/L)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶119 U/L(正常參考值0～40 U/L)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶正常。癌胚抗原(CEA)1.15 μg/L(正常參考值0～5.00 μg/L)，甲胎蛋白(AFP)>1200.00 ng/ml(正常參考值0～7.00 ng/ml)，癌抗原125(CA125)8.34 U/ml(正常參考值0～35.00 U/ml)。乙肝DNA定量<100 U/ml(正常參考值<100 U/ml)。24 h尿兒茶酚胺(VMA)、17-羥類固醇(17-OH)和17-酮類固醇(17-KS)均正常，24 h尿游離多巴胺、游離去甲腎上腺素及游離腎上腺素均正常。胸部CT檢查未發(fā)現(xiàn)異常。腹部CT檢查顯示右側(cè)肝腎之間可見(jiàn)類圓形低密度影，形態(tài)欠規(guī)整，4.2 cm×3.8 cm，邊緣欠規(guī)整，右側(cè)腎上腺顯示不清；增強(qiáng)掃描可見(jiàn)腫物中度強(qiáng)化。肝臟大小、形態(tài)正常，各葉比例協(xié)調(diào)，肝裂不寬，包膜光整，肝臟實(shí)質(zhì)未見(jiàn)明顯異常密度影。膽囊不大、壁不厚。脾臟略大，實(shí)質(zhì)和密度都未見(jiàn)異常改變，增強(qiáng)掃描未見(jiàn)異常強(qiáng)化。胰腺大小、形態(tài)及密度正常。雙側(cè)腎臟大小和形態(tài)正常，腎盂及輸尿管無(wú)擴(kuò)張。左側(cè)腎上腺正常。腹膜后未見(jiàn)增大淋巴結(jié)。入院后第3天考慮右側(cè)肝腎之間占位性病變，不除外右側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤而轉(zhuǎn)入泌尿外科。給予酚芐明10 mg每日3次口服，共2周；術(shù)前靜脈補(bǔ)液擴(kuò)充血容量。于入院后第18天在靜吸復(fù)合麻醉下經(jīng)右側(cè)11肋間行腫瘤探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腫物6.5 cm×6.5 cm，位于肝腎之間右側(cè)腎上腺區(qū)，腫瘤無(wú)明顯包膜，質(zhì)地松脆，與周圍粘連甚密，腫瘤與肝臟右葉臟面無(wú)明顯界限，不除外腫瘤來(lái)源于肝臟。術(shù)中將外凸的腫瘤切除和止血后終止手術(shù)，術(shù)中出血1200 ml。術(shù)后治療順利，術(shù)后病理檢查示肝細(xì)胞癌。確診EGHC。術(shù)后10 d拆除切口縫線出院。術(shù)后1個(gè)月，患者再次入院經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈穿刺置管造影未見(jiàn)肝臟腫瘤顯影，注入表柔比星60 mg、洛鉑40 mg、氟尿嘧啶1.25 g，患者除肝區(qū)輕度不適外，無(wú)任何其他反應(yīng)。10 d后行肝臟腫瘤射頻消融術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好出院。術(shù)后9個(gè)月復(fù)查CT，發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤無(wú)明顯變化，但見(jiàn)腹腔淋巴結(jié)增大，考慮為轉(zhuǎn)移，在CT導(dǎo)引下對(duì)轉(zhuǎn)移病灶植入126I放射粒子。15個(gè)月共植入126I放射粒子130枚，并給予索拉菲尼0.4 g每日2次口服，阿帕替尼0.85 g每日1次口服3個(gè)月，后口服索拉菲尼單藥，預(yù)后良好，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院多次復(fù)查CT，腫瘤無(wú)進(jìn)展。腫瘤切除術(shù)后40個(gè)月電話隨訪，患者仍堅(jiān)持口服索拉菲尼，腫瘤無(wú)進(jìn)展，存活良好，尚能從事一些家務(wù)。

【例2】男，73歲。因陣發(fā)性高血壓病3年入院。患者有乙型肝炎病史15年；發(fā)現(xiàn)高血壓病3年，血壓160～140/110～98 mmHg，偶有頭暈、頭痛。此次入院查體：心率82/min,呼吸16/min，血壓148/106 mmHg。心和肺查體未見(jiàn)異常；腹部未觸及腫塊，肝脾均未觸及。血尿常規(guī)和肝功能檢查無(wú)異常。乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒e抗體和乙型肝炎病毒核心抗體均陽(yáng)性。CEA、AFP和CA125檢查未見(jiàn)異常。24 h尿VMA、17-OH和17-KS檢測(cè)均正常。腹部B超檢查提示右側(cè)腎上腺區(qū)實(shí)性腫物；腹部CT檢查顯示肝腎之間實(shí)性占位。考慮為右側(cè)腎上腺腫瘤，不除外腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。給予酚芐明10 mg每日3次口服，共計(jì)2周；術(shù)前2 d靜脈補(bǔ)液擴(kuò)充血容量。于入院后16 d在靜吸復(fù)合麻醉下經(jīng)11肋間行右側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù)。術(shù)中見(jiàn)腫瘤7.0 cm×6.0 cm，與周圍組織界限不清，腫瘤無(wú)明顯包膜，質(zhì)脆，易出血，考慮右側(cè)腎上腺腫瘤，不除外肝臟來(lái)源。因此，切除大部分腫瘤，徹底止血，放置膠管引流。術(shù)后患者恢復(fù)良好，病理檢查報(bào)告為肝細(xì)胞癌。確診EGHC。但是患者拒絕任何輔助治療，于術(shù)后6個(gè)月死亡。

2 討論

2.1疾病概述 EGHC由Roux在1897年首先報(bào)道并命名[6]。EGHC起源于肝實(shí)質(zhì)，主要向肝外生長(zhǎng)，以蒂與肝臟相連或直接貼附于肝臟表面，幾乎不累及或較少累及肝實(shí)質(zhì)，為原發(fā)性肝癌在生長(zhǎng)方式和外觀形態(tài)上的一種特殊類型，臨床上比較少見(jiàn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，EGHC發(fā)生率占肝細(xì)胞癌的4.2%～5.5%[12-13]。

2.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 賴智德等[13]認(rèn)為，在臨床上原發(fā)性肝癌滿足以下3項(xiàng)中1項(xiàng)即可診斷為EGHC：①腫瘤最大橫徑位于肝外或長(zhǎng)于瘤體與肝臟交界面。②腫瘤縱徑一半以上位于肝外。③腫瘤體積一半以上位于肝外。本組2例腫瘤體積均大半位于肝外，符合上述EGHC診斷標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)前影像學(xué)檢查容易將EGHC這種特殊類型的肝癌誤診為其他腫瘤。以往文獻(xiàn)有行多種影像學(xué)檢查仍將EGHC誤診為腎上腺腫瘤的報(bào)道[14]。有學(xué)者報(bào)道EGHC術(shù)前CT誤診率為21.3%(10/47)[15]，甚至有EGHC術(shù)前CT誤診率高達(dá)65.4%的報(bào)道[16]。

2.3治療方法 臨床上EGHC的最佳治療方法是手術(shù)。EGHC多數(shù)具有完整的包膜，很少對(duì)周圍組織明顯侵犯和肝外轉(zhuǎn)移，侵犯大血管的比例也較低，手術(shù)切除較容易[17]。EGHC術(shù)中需完整切除腫瘤及其連接部分正常肝組織，切除范圍包括腫瘤和累及肝段，或肝葉，或距腫瘤基底邊緣2 cm的正常肝組織。如發(fā)現(xiàn)EGHC侵犯周圍組織，則需要將被侵犯的組織一并整塊切除，必要時(shí)可以行聯(lián)合臟器切除。有文獻(xiàn)報(bào)道行手術(shù)治療EGHC 261例，其中39例聯(lián)合切除侵犯的大網(wǎng)膜、結(jié)腸、胃壁和膈肌[12]。腹腔鏡肝腫瘤切除術(shù)刀口小、術(shù)后疼痛輕及拔管早，有利于患者早期下床活動(dòng)，能夠減少肺部感染、下肢深靜脈血栓形成及尿路感染等并發(fā)癥發(fā)生，患者可早期出院，故臨床上對(duì)EGHC患者可選擇性實(shí)施腹腔鏡手術(shù)[18]。

本組2例就診初期均誤診為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，除術(shù)前按嗜鉻細(xì)胞瘤準(zhǔn)備延誤手術(shù)治療外，手術(shù)時(shí)選擇側(cè)位11肋間切口增加了肝臟腫瘤切除的難度，故均未能完全切除腫瘤。EGHC患者若能完全切除腫瘤預(yù)后良好。有文獻(xiàn)報(bào)道采用手術(shù)治療的EGHC 65例，術(shù)后隨訪中位時(shí)間為35.7個(gè)月，中位生存時(shí)間和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為36.0個(gè)月和33.2個(gè)月，1、3和5年生存率分別為82.6%、51.5%和41.6%，1、3和5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為78.3%、60.3%和35.1%[19]。對(duì)于不能完全切除腫瘤的EGHC患者，采取常規(guī)動(dòng)脈栓塞、射頻消融、粒子植入和化療等亦能延長(zhǎng)存活時(shí)間。彭齊榮等[20]對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓40例在CT導(dǎo)向下將125I粒子植入瘤灶內(nèi)，癌栓完全緩解18例(45.0%)，部分緩解22例(55.0%)，總有效率100.0%。近距離放射治療(126I放射粒子植入)具有以下優(yōu)勢(shì)：①腫瘤區(qū)域內(nèi)高度積聚的輻射對(duì)周圍正常組織無(wú)嚴(yán)重?fù)p傷；②持續(xù)放射抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；③不受患者呼吸運(yùn)動(dòng)影響；④低劑量輻射通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞免疫表型降低了轉(zhuǎn)移發(fā)生率[21]。本組例1給予上述治療，腫瘤切除術(shù)后隨訪40個(gè)月，腫瘤無(wú)進(jìn)展，存活良好；例2因拒絕任何輔助治療，術(shù)后僅存活6個(gè)月。有文獻(xiàn)顯示，EGHC手術(shù)治療后總體預(yù)后較其他原發(fā)性肝癌好，特別是近年來(lái)提出不同免疫治療組合或與常規(guī)治療聯(lián)合策略，更能提高其存活率[22]。

2.4誤診原因分析 ①因EGHC向肝外生長(zhǎng)為主，生長(zhǎng)空間較大，早期不易被發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)腫瘤多已體積很大，并且與周圍臟器關(guān)系密切，有時(shí)很難在影像學(xué)上確定腫瘤來(lái)源，易與腎上腺、胰腺、腹膜后和胃腸道腫瘤相混淆，導(dǎo)致誤診。本組2例腫瘤大部分位于肝外，B超檢查提示腎上腺占位，CT檢查顯示腫瘤向外生長(zhǎng)，故誤診為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。②臨床醫(yī)生缺乏EGHC相關(guān)知識(shí)和診斷經(jīng)驗(yàn)，遇及影像學(xué)檢查顯示右側(cè)腎上腺區(qū)占位便考慮為右側(cè)腎上腺腫瘤。本組例2即為此種情況。③接診醫(yī)生過(guò)分相信影像學(xué)檢查結(jié)果。本組例1 B超檢查提示肝腎間隙占位性病變；CT檢查顯示右側(cè)肝腎之間類圓形低密度影，形態(tài)及邊緣欠規(guī)整，右側(cè)腎上腺顯示不清，肝臟實(shí)質(zhì)未見(jiàn)明顯異常密度影，接診醫(yī)生忽略了患者支持肝癌診斷的AFP異常升高(>1200.00 ng/ml)。④接診醫(yī)生忽略乙型肝炎病史，對(duì)有乙型肝炎病史者缺乏進(jìn)一步思考，也是導(dǎo)致EGHC誤診的原因之一。本文例2有乙型肝炎病史15年，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺區(qū)占位，但接診醫(yī)生未能結(jié)合乙型肝炎病史考慮到肝臟腫瘤,從而造成誤診。⑤EGHC典型CT表現(xiàn)與常見(jiàn)原發(fā)性肝癌基本相同，即在增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期呈“快進(jìn)快出”表現(xiàn)，病灶內(nèi)常有因腫瘤壞死形成的不規(guī)則更低密度區(qū)[16]。但有不典型EGHC患者CT檢查出現(xiàn)“快進(jìn)慢出”和“慢進(jìn)慢出”表現(xiàn)，或腫瘤邊緣可見(jiàn)假包膜等，這些都會(huì)為EGHC診斷帶來(lái)干擾[15]。本組2例CT增強(qiáng)掃描未顯示“快進(jìn)快出”典型肝癌表現(xiàn)，再加上腎上腺顯示不清，因而易誤診。

2.5防范誤診措施 通過(guò)對(duì)上述誤診原因進(jìn)行分析，我們認(rèn)為以下措施有助于減少或避免EGHC誤診：①對(duì)類似本文患者應(yīng)注意肝炎和肝硬化病史；②AFP增高對(duì)肝癌診斷有重要意義，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)其認(rèn)識(shí)；③臨床遇及患者影像學(xué)檢查示肝周圍腫瘤，應(yīng)根據(jù)病史和AFP檢查結(jié)果等綜合考慮以除外肝癌；④對(duì)于出現(xiàn)右側(cè)腎上腺區(qū)占位病變者，當(dāng)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不符合腎上腺相關(guān)疾病時(shí)，需考慮到病變來(lái)源于肝臟可能；⑤當(dāng)患者超聲和CT檢查診斷可疑時(shí)，需積極進(jìn)行MRI檢查，以幫助診斷[23]。

綜上所述，EGHC具有獨(dú)特臨床特點(diǎn)，誤診率較高。臨床遇及腎上腺區(qū)占位患者，特別是右側(cè)腎上腺區(qū)占位患者，應(yīng)按常規(guī)行定性、定位診斷，在臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果不符合腎上腺相關(guān)疾病時(shí)，如原發(fā)性醛固酮增多癥和嗜鉻細(xì)胞瘤等，特別是患者有肝炎、肝硬化和肝癌等病史時(shí)應(yīng)考慮到EGHC，可行肝臟進(jìn)一步檢查，以減少或避免誤診誤治。