已上市降糖藥物對非酒精性脂肪性肝病的治療前景

高 鑫

復旦大學附屬中山醫院 內分泌科，復旦大學代謝性疾病研究所，上海 200032

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代謝綜合征在肝臟的表現，與糖脂代謝紊亂密切關聯且互為因果，胰島素抵抗是共同的發病機制。約3/4的肥胖和2型糖尿病(T2DM)患者患有NAFLD，目前的指南建議將減少代謝危險因素和治療代謝綜合征作為NAFLD患者的主要治療目標[1]。減肥和改變生活方式是非常有效的，能夠改善NAFLD患者的組織學結果。然而，在日常實踐中，這些生活方式干預措施往往很難被長久堅持，而且只有10%～20%的患者能夠充分有效。因此針對治療非酒精性脂防性肝炎(NASH)的藥物治療也是必不可少的。雖然NASH專門治療藥物尚屬空白，但是已經上市的降糖藥物在降低血糖的同時可使NAFLD不同程度的獲益。正在研發的藥物大多數集中在改善胰島素抵抗的關鍵信號和肝臟糖脂代謝的關鍵分子靶標[2]。本文就已經上市的降糖藥及兼有降糖和改善脂代謝的藥物對NAFLD的治療前景作一論述。

1 腸促胰素受體激動劑(GLP-1RA)

目前，在我國上市的GLP-1RA中，短效制劑包括：艾塞那肽、利拉魯肽和貝拉魯肽；長效制劑包括：洛塞那肽、艾塞那肽微球、索瑪魯肽、阿必魯肽和度拉糖肽。GLP-1RA改善NAFLD的早期證據來自艾塞那肽治療可降低患者肝臟酶學指標的研究。之后在許多使用GLP-1RA治療T2DM或NAFLD的隨機對照試驗中得到證實。GLP-1RA 對NAFLD/NASH顯示獲益證據最多的是利拉魯肽。一項包括24項臨床試驗的薈萃分析[3]納入6313例受試者，平均接受GLP-1RA治療的時間為37周。其中有4項臨床試驗以肝活檢證實的肝臟組織學改變為治療終點，包括1項隨機對照試驗、2項單臂研究和1項病例對照研究。其余20項則使用替代終點(胰島素抵抗評估、無創檢測參數)。GLP-1RA對改善肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化有顯著作用，尤其是可明顯降低患者ALT、AST水平。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照以肝活檢肝臟組織學改善為終點的Ⅱ期臨床試驗[4]，其中26例患者接受利拉魯肽治療，26例接受安慰劑治療。治療48周后，利拉魯肽組23例患者中NASH緩解有9例(39%)，安慰劑組22例患者中有2例(9%)緩解。接受利拉魯肽治療的患者中有2例(9%)出現纖維化進展，而安慰劑組22例患者中8例(36%)出現纖維化進展。目前，以肝活檢作為療效終點的隨機對照試驗研究很少，且樣本量均很小。大部分GLP-1RA制劑研究將降低血糖作為主要終點，NAFLD的改善作為次要終點或事后分析。

目前，長效GLP-1類似物思美格魯肽(semaglutide)72周隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗[5]已經完成，受試者包括糖尿病或非糖尿病患者。試驗納入經肝活檢證實的NASH和F1、F2或F3期肝纖維化患者320例，其中230例處于F2或F3。每天1次皮下注射0.1、0.2或0.4 mg的思美格魯肽或相應的安慰劑。主要終點是NASH的緩解、纖維化無惡化，次要終點是至少1個纖維化改善1級且無NASH惡化。結果顯示：0.1 mg組達到NASH緩解且未惡化纖維化的患者比例為40%，0.2 mg組為36%，0.4 mg組為59%，安慰劑組為17%(0.4 mg組與安慰劑組比較，P<0.001)，在0.4 mg組纖維化分級改善43%，安慰劑組纖維化分級改善33%(P=0.48)。0.4 mg組體質量平均減輕13%，安慰劑組為1%。惡心、便秘和嘔吐的發生率在0.4 mg組高于安慰劑組(惡心42% vs 11%，便秘22% vs 12%，嘔吐15% vs 2%)。3例接受思美格魯肽治療的患者(1%)出現惡性腫瘤，而接受安慰劑治療的患者中未見1例出現惡性腫瘤。思美格魯肽組15%的患者報告了腫瘤(良性、惡性或不確定)，安慰劑組中8%的患者報告了腫瘤，未觀察到其他特定器官的事件。該試驗表明，思美格魯肽治療使NASH緩解率明顯高于安慰劑。然而，各組肝纖維化改善差異無顯著性。

2 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑

NAFLD是一種伴有肝外疾病的多系統疾病，是全身代謝疾病在肝臟的表現。包括T2DM和心血管疾病的發展。NAFLD患者往往表現出許多代謝綜合征的特征(如中心性肥胖、動脈粥樣硬化性血脂異常、高血壓或糖耐量異常和胰島素抵抗)。在NAFLD進展為NASH時，還會出現肝臟炎癥和纖維化。PPAR有許多糖脂代謝途徑和關鍵靶點，激活PPAR不僅可使肝臟獲益，也利于改善伴隨的代謝紊亂和降低肝外相關疾病風險，如T2DM和心血管疾病[6]。

PPAR廣泛分布在不同組織，參與糖代謝、脂質代謝以及炎癥反應調控基因的表達。NAFLD狀態下，PPAR在肝臟、脂肪組織、骨骼肌、血管壁和胰腺中均有不同程度的表達，并參與全身代謝調控。PPAR分為三類，分布于不同組織而發揮能量代謝作用。PPARα在肝臟中起主要作用，PPARδ在肌肉中起主要作用，PPARγ在脂肪組織中起主要作用。因此，無論是在以肝臟為中心的治療方法中，還是在增加胰島素敏感性，以及改善肝功能、心血管和糖尿病相關結果方面，PPAR都是非常有前途的治療靶點[7]。

胰島素抵抗可由某些遺傳因素引起，但它主要由后天因素引起，如肥胖，特別是肝臟等內臟器官的異位脂肪堆積。胰島素抵抗的主要特征是脂肪組織炎癥、脂肪組織分解、肝臟和骨骼肌對葡萄糖攝取減少。脂肪組織功能障礙包括局部炎癥和胰島素的抗脂解作用受損，導致游離脂肪酸(FFA)和甘油的釋放增加，并向肝臟轉移和積聚，導致脂肪肝的形成。肝脂肪沉積增加，代謝過程旺盛，使得肝脂質代謝產物，如二酰基甘油和神經酰胺增加，干擾胰島素信號，從而導致肝胰島素抵抗。胰島素抵抗與NAFLD密切相關，與NASH嚴重程度的相關性報道不一。胰島素抵抗引起脂肪組織分解形成的FFA約60%進入肝臟，成為肝脂肪的主要來源，進一步加重肝臟胰島素抵抗和極低密度脂蛋白向肝外的輸出增加，再進入到全身各組織器官(骨骼肌、心血管、胰島等)加重全身胰島素抵抗和心血管疾病的發生。這一機制將NASH肝臟損傷與肝外病變以及心血管疾病等多系統疾病聯系在一起，提示改善全身糖脂代謝的策略有助于肝臟和全身代謝獲益[8]。

噻唑烷二酮類藥物是PPARγ激活劑，具有廣泛的代謝效應。主要作用是很大程度上恢復脂肪組織生物功能，增加脂肪組織胰島素敏感性，降低系統性慢性代謝炎癥，動物實驗和臨床試驗均證實噻唑烷二酮類藥物可減少肝脂肪沉積和NASH緩解[9]。在活檢證實的NASH患者中，羅格列酮可改善肝脂肪變性和降低血清ALT水平，但不能改善NASH的其他組織學特征；在纖維化大鼠模型中，吡格列酮可以預防膽堿缺乏的飲食誘導的纖維化，但一旦肝纖維化形成后這些有益作用即消失。在55例糖尿病前期或T2DM患者中，45 mg/d持續6個月可以改善NASH。吡格列酮組平均纖維化評分顯著降低(P=0.002)，安慰劑組未明顯改善，但是安慰劑組與吡格列酮組較基線的纖維化評分改善未達到統計學差異(P=0.08)。因此，緊隨其后的是18個月的隨機對照試驗,101例肝活檢證實的NASH的隨機對照臨床試驗結果顯示：吡格列酮治療組有58%的患者達到了主要終點(NAS評分≥2分，P<0.001)；51%的患者NASH緩解(P<0.001)。肝臟甘油三酯含量從19%降至7%(P<0.001)。同時脂肪組織、肝臟和肌肉的胰島素敏感性也得到改善[10]。

一項研究[11]納入247例肝活檢證實的非糖尿病的NASH患者，隨機分為吡格列酮30 mg/d治療組、維生素E 800 IU/d治療組和安慰劑治療組。治療96周結果顯示：與安慰劑相比，維生素E治療與NASH的改善率顯著升高相關(43% vs 19%，P=0.001)，但吡格列酮與安慰劑相比，改善率有增加趨勢，但差異不顯著(34% vs 19%，P=0.04)。維生素E和吡格列酮組均降低ALT和AST水平，減少肝脂肪變性和小葉炎癥，但是均不能改善纖維化。

由于吡格列酮在糖尿病或非糖尿病NASH患者中均有不同程度獲益，因此在美國、歐洲、亞太地區和中國NAFLD診療指南中均推薦了吡格列酮可以用于NASH患者。但是，在我國上市的吡格列酮和羅格列酮是降糖藥，NAFLD/NASH不是適應證，在對非糖尿病NAFLD/NASH患者應用此類藥物時需要謹慎。如果患者為T2DM患者同時伴有NAFLD/NASH，且在無禁忌證(水鈉儲溜、心功能不全、骨質疏松癥)的情況下使用，則起到“一石多鳥”效果。

3 鈉-葡萄糖共轉運體-2抑制劑(SGLT-2i)

SGLT-2在腎臟近端小管細胞中高表達，對葡萄糖從腎小管重吸收發揮重要作用，并在過濾后的葡萄糖重吸收中發揮重要作用。SGLT2i通過抑制葡萄糖從腎小管重吸收，增加尿葡萄糖排泄，從而降低血糖。目前全球已經有7個SGLT-2i上市，其中卡格列凈、達格列凈、恩格列凈已在我國上市。

多項臨床試驗[2,8]結果顯示，SGLT2i除了良好的降糖效果以外，還可以降低體質量和血壓，在心血管和腎臟獲益方面優于安慰劑。因此，SGLT2i對T2DM的治療特別有吸引力。基于臨床研究中分析SGLT2i對減輕體質量、全身脂肪量和內臟脂肪量，降低血清AST和ALT水平的積極作用，人們開始研究這些藥物對NAFLD是否有效。

基于評估SGLT2i對T2DM安全性和有效性研究顯示，SGLT2i顯著降低了患者血清ALT水平，最初將這一效應歸因于體質量和糖化血紅蛋白(HbA1c)的顯著降低。進一步的研究表明，肝酶的減少與體質量下降無關。此外，有研究表明使用SGLT2i對體質量的減輕并不大，會達到一個平臺期，而不是持續的。因此認為肝酶水平的改善可能通過其他途徑發揮作用。

Canagliflozin治療可以減少肝脂肪和體脂肪含量，但不會顯著減少肌肉量。雖然ipragliflozin(國內未上市)在降低血清ALT和HbA1c的作用方面與吡格列酮相似，但是ipragliflozin治療組患者的體質量和內臟脂肪降低更顯著。一項使用canagliflozin治療T2DM和NAFLD患者的研究[12]顯示，FIB-4指數和鐵蛋白水平(肝臟氧化應激的標志)顯著降低，提示可能有改善肝纖維化作用。24 例接受GLP-1RA或DPP-4抑制劑治療仍持續ALT水平升高NALFD患者，增加ipragliflozin治療后約一半患者ALT水平和FIB-4評分顯著降低。這一研究表明SGLT2i對糖尿病合并NAFLD有潛在協同作用。

目前，采用肝活檢證實并評估SGLT2i對NAFLD進展或消退的療效臨床研究十分有限。在一項研究[2]采用dapagliflozin治療T2DM伴活檢證實的NASH患者4周，空腹血糖、胰島素和HbA1c水平顯著降低，血漿脂聯素水平升高(可能與減少內臟脂肪有關)。對5例接受canagliflozin治療24周的日本患者行連續肝活檢的初步研究[13]結果顯示NASH的組織學顯著改善：4例患者從NASH到臨界NASH，1例患者從臨界NASH改善到非NASH狀態。這些初步的結果需要更多的針對NAFLD伴或不伴T2DM患者應用SGLT2i治療前后肝活檢評估療效的臨床研究來進一步驗證。據悉，目前正在進行的評估SGLT2i-NAFLD/NASH 療效的臨床研究(www.clincaltrials.gov)有11項，相關結果的發布令人期待。

4 小結

已經上市的降糖藥物包括噻唑烷二酮類、GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑三大類藥物，在改善糖代謝的同時，對NAFLD/NASH患者均已經顯示了不同程度的生化學和/或組織學獲益，這使得在目前尚沒有針對NAFLD/NASH為適應證的藥物上市的情況下，對這些患者的治療提供臨床需求。三類降糖藥均有改善胰島素抵抗的作用，針對T2DM、代謝性脂肪性肝病的共同發病機制，改善胰島素抵抗是基本的治療原則。如果T2DM同時伴有NAFLD/NASH，且無禁忌證，則可以優先使用。需要再次強調的是，這三類降糖藥的適應證不包括NAFLD/NASH，對非糖尿病的NAFLD/NASH患者應用要非常謹慎，需要在非糖尿病的NASH患者中開展相關臨床研究，以積累更多的證據。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。