真實(shí)世界中脈絡(luò)舒通丸治療骨外科疾病的臨床實(shí)效研究?

王 旭， 張利丹， 謝雁鳴△， 呂 健， 成馮鏡茗， 苗 雨

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所， 北京 100700； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院， 北京 100102；3.中國人民大學(xué)統(tǒng)計學(xué)院， 北京 100872)

脈絡(luò)舒通丸是目前中醫(yī)骨科常用的中成藥，主要成分包括黃芪、黃柏、金銀花、蒼術(shù)、薏苡仁、玄參、當(dāng)歸、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣和全蝎，具有清熱解毒、化瘀通絡(luò)、祛濕消腫的作用。臨床工作中主要用于治療濕熱瘀阻脈絡(luò)所致的血栓性淺靜脈炎，亦能有效緩解非急性期深靜脈血栓形成所致的肢體腫脹、皮膚暗紅或條索狀物等癥狀，現(xiàn)亦有部分臨床工作者使用本藥治療部分骨外科疾病。骨外科疾病主要可分為創(chuàng)傷性骨病、退行性骨病和代謝性骨病三大類，是臨床工作中的常見病、高發(fā)病。目前認(rèn)為脈絡(luò)舒通丸對這三類疾病均有一定的療效，但現(xiàn)階段這一觀點(diǎn)尚未得到高水平循證證據(jù)支持。目前國內(nèi)中醫(yī)藥臨床指南的整體方法學(xué)質(zhì)量與國際平均水平還存在較大差距[1]，缺少高水平的循證證據(jù)是一大原因。因此，本研究從全國大型三甲醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(hospital information system，HIS)數(shù)據(jù)倉庫中選取接受脈絡(luò)舒通丸治療的骨外科疾病患者1604例，提取患者使用該藥的臨床療效信息，旨在分析真實(shí)世界中脈絡(luò)舒通丸的使用與否對于骨外科疾病的治療效果是否存在差異，為脈絡(luò)舒通丸在臨床治療骨外科疾病的真實(shí)世界應(yīng)用以及可能涉及該藥的中醫(yī)藥治療骨傷科疾病指南提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所HIS病歷數(shù)據(jù)倉庫，選取20家三級甲等醫(yī)院信息管理系統(tǒng)中使用脈絡(luò)舒通丸治療骨外科疾病的患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

至少使用過脈絡(luò)舒通丸1次；年齡18～100歲；根據(jù)ICD編碼明確診斷為骨外科疾病的患者[2]，具體包括損傷、自行摔傷、皮膚挫傷、肌腱損傷、多處軟組織損傷、手?jǐn)D壓傷、手開放性外傷、手損傷、手指擠壓傷、手脫套脫傷、拇指創(chuàng)傷性截斷、指開放性外傷、手肌腱斷裂、前臂開放性損傷、骨折、鎖骨骨折、肱骨頭骨折、橈骨頸骨折、掌骨骨折、肋骨骨折、胸椎骨折、股骨骨折、髕骨骨折、脛腓骨骨折、脛腓骨開放性骨折、脛骨髁骨折、股骨粗隆間骨折、跟骨骨折、骨折內(nèi)固定取出、創(chuàng)傷性指截斷、機(jī)動車交通事故、頸椎間盤疾患、腰椎間盤突出、腰椎管狹窄和股骨頭缺血性壞死。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷信息不明確；年齡≥100歲；治療結(jié)局缺失的患者。

1.4 分組

本研究基于HIS數(shù)據(jù)庫，采用病例對照研究方法展開。經(jīng)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，共得到曾使用脈絡(luò)舒通丸至少1次且用于治療骨外科疾病的患者1604例，作為脈絡(luò)舒通丸組。隨后通過最近鄰匹配法[3]，以性別相同、年齡正負(fù)3歲、入院病情相近為條件，從HIS系統(tǒng)中選擇主要診斷為骨外科疾病且未使用過脈絡(luò)舒通丸的人群進(jìn)行1∶1匹配對照組，最終納入1604例患者為對照組。

1.5 結(jié)局指標(biāo)重新編排

圖1示，在原始數(shù)據(jù)庫中，該藥的治療結(jié)局被分為治愈、好轉(zhuǎn)、其他、無效和死亡。為便于統(tǒng)計分析，現(xiàn)將治愈、好轉(zhuǎn)統(tǒng)一劃歸為“有效”這一結(jié)局指標(biāo)，而將其他、無效、死亡統(tǒng)一劃歸為“無效”這一結(jié)局指標(biāo)，使用重新編排后的結(jié)局統(tǒng)計分析。

圖1 數(shù)據(jù)提取過程與分組依據(jù)

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

首先采用卡方檢驗初步分析，而后根據(jù)對混雜因素控制的不同，分別采用單因變量Logistic回歸、傾向評分加權(quán)的Logistic回歸和帶協(xié)變量調(diào)整的傾向性評分加權(quán)Logistic回歸進(jìn)行統(tǒng)計分析，從多角度、多層次評價脈絡(luò)舒通丸治療骨外科疾病的臨床實(shí)效。所使用的統(tǒng)計軟件為R統(tǒng)計軟件中的Twang包。

2 結(jié)果

2.1 卡方檢驗結(jié)果

表1示，若不考慮其他混雜因素，初步評價脈絡(luò)舒通丸治療骨外科疾病的療效是否與不使用脈絡(luò)舒通丸的治療療效存在差異，則以骨外科疾病患者是否使用脈絡(luò)舒通丸為暴露因素對2組行卡方檢驗，2組療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，即在未平衡協(xié)變量的前提下，可以認(rèn)為脈絡(luò)舒通丸組的治療效果優(yōu)于對照組。

表1 脈絡(luò)舒通丸組與對照組治療效果比較

2.2 混雜因素統(tǒng)計結(jié)果

表2、3示，在本研究中，除處理條件外2組之間還存在許多差異，如年齡、性別、病程、基礎(chǔ)病、醫(yī)療費(fèi)用等，這些因素本身也可能與治療結(jié)果存在關(guān)聯(lián)并影響檢驗結(jié)果，一般將這些差異稱為“混雜因素”或“協(xié)變量”(見表2中P<0.05的變量)。真實(shí)世界研究更為重視藥物在臨床對復(fù)雜患者(如合并糖尿病、慢性腎臟疾病、慢性阻塞性肺疾病等)的實(shí)際效果，解決的問題主要是干預(yù)措施在真實(shí)條件下的實(shí)際結(jié)果[3]，因此本研究需要對混雜因素進(jìn)行分析處理。通過R統(tǒng)計軟件中的Twang包可以將這些因素對研究結(jié)果影響的大小進(jìn)行測量和排序，得出對本研究影響最大的5個因素是苯巴比妥、右旋糖酐、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、住院天數(shù)和頭孢米諾。這些因素的存在可能夸大或掩蓋脈絡(luò)舒通丸的治療效應(yīng)，因此未對這些因素進(jìn)行處理的簡單卡方檢驗，得到的結(jié)果并不能真實(shí)反映2組間療效的差異，需要再通過一些手段來控制混雜因素帶來的影響，得到盡可能真實(shí)的治療效應(yīng)[4]。

表2 脈絡(luò)舒通丸組與對照組療效比較中的可能混雜因素

2.3 混雜因素的平衡

此類研究中通常采用傾向性評分法[5,6]平衡混雜。本研究主要采用generalized boosted models(GBM)法[7]估計傾向評分，即通過反復(fù)迭代優(yōu)化K-S統(tǒng)計量直至其足夠小。其中K-S檢驗的P值大于0.05者，即為通過傾向評分法得到平衡的協(xié)變量(見表4)。圖2(藍(lán)色線條所示為加權(quán)后效應(yīng)量都有大幅度降低者；紅色線條所示為效應(yīng)量有所上升者，紅色實(shí)心點(diǎn)代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義)、圖3(處理組和對照組協(xié)變量K-S檢驗P值變化，其中實(shí)心點(diǎn)代表加權(quán)前，空心點(diǎn)代表加權(quán)后)可以更直觀的看出多數(shù)協(xié)變量在加權(quán)后得到平衡。但由于仍有一些協(xié)變量加權(quán)后K-S檢驗P值小于0.05，屬于未被平衡的協(xié)變量，這些變量仍會影響檢驗結(jié)果，故可將這些協(xié)變量也納入到帶協(xié)變量的傾向評分加權(quán)Logistic回歸中分析。此外，也可以納入其他希望能估計其對結(jié)局效應(yīng)大小的變量，如年齡、性別等。

表3 混雜因素對處理分配影響程度比較

表4 傾向評分加權(quán)前后協(xié)變量平衡情況比較

圖2 傾向評分加權(quán)前后協(xié)變量2組間效應(yīng)量變化

圖3 傾向評分加權(quán)前后2組K-S檢驗協(xié)變量平衡情況

2.4 Logistic回歸結(jié)果

為平衡真實(shí)世界中混雜因素可能對研究結(jié)果的影響，進(jìn)一步說明使用或不使用脈絡(luò)舒通丸對骨外科疾病患者的療效差異。本研究使用3種Logistics回歸方法依次遞進(jìn)說明脈絡(luò)舒通療效。3種Logistic回歸模型分析方法分別是：不考慮混雜因素，可使用無協(xié)變量調(diào)整且不使用傾向評分加權(quán)的Logistic回歸；考慮混雜因素并需要平衡大部分混雜因素，即傾向性評分加權(quán)的Logistic回歸；由于傾向性評分加權(quán)并不能平衡所有的混雜因素，為獲得更穩(wěn)健的處理效應(yīng)估計，應(yīng)當(dāng)將這些協(xié)變量也納入Logistic回歸模型中，通過帶協(xié)變量調(diào)整的傾向性評分加權(quán)Logistic回歸實(shí)現(xiàn)。表5示，以上3種建模方法的準(zhǔn)確性逐次遞增，可見采用單變量的logistic回歸時得到的回歸系數(shù)0.55559大于0，且P值<0.0001。此時可以認(rèn)為，脈絡(luò)舒通丸組與對照組之間療效存在差異。通過傾向評分加權(quán)處理后得回歸系數(shù)0.1866大于0，此時P值為0.155，大于0.05，故在這一條件下不能認(rèn)為脈絡(luò)舒通丸組的治療結(jié)果優(yōu)于對照組。而通過帶協(xié)變量的傾向評分加權(quán)l(xiāng)ogistic回歸檢驗，得回歸系數(shù)為0.27285大于0，P值為0.0437小于0.05。在此條件下可以認(rèn)為，脈絡(luò)舒通丸組的治療結(jié)果優(yōu)于對照組。由于三者的檢驗效能呈遞進(jìn)關(guān)系，故可初步認(rèn)為對于治療骨外科疾病，使用脈絡(luò)舒通丸的療效優(yōu)于不使用脈絡(luò)舒通丸的患者。

表5 3種方法對骨外科疾病治療療效分析比較

3 討論

中醫(yī)藥防治骨外科疾病以保守治療和輔助治療為主，能夠有效地控制疼痛癥狀[8]，加速創(chuàng)口愈合[9]，緩解骨與關(guān)節(jié)退變[10]。中醫(yī)基礎(chǔ)理論認(rèn)為，多數(shù)骨外科疾病是由于暴力等創(chuàng)傷性因素造成氣血瘀滯運(yùn)行不暢，不通則痛[11]。脈絡(luò)舒通丸由黃芪、黃柏、金銀花、蒼術(shù)、薏苡仁、玄參、當(dāng)歸、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣和全蝎組方而成。本方以金銀花清熱解毒，黃芪補(bǔ)氣托毒共為君藥，黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁利水祛濕清熱，當(dāng)歸、白芍緩急解攣止痛，玄參清熱涼血、瀉火解毒為臣，水蛭、蜈蚣、全蝎活血消瘀、通絡(luò)止痛為佐，甘草調(diào)和諸藥為使。諸藥和之具有清熱解毒、化瘀通絡(luò)、祛濕消腫的功效，是目前臨床用于治療骨外科疾病的常用中成藥。上述統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前的一些證據(jù)可以初步認(rèn)為脈絡(luò)舒通丸對骨外科疾病有療效。當(dāng)然，本次研究的目標(biāo)疾病“骨外科疾病”主要包括各類骨折、腰椎間盤突出癥、挫傷、截肢、擠壓傷和股骨頭缺血性壞死等疾病，并未包括下肢深靜脈血栓和糖尿病足等疾病。近期有部分研究顯示，本藥對于預(yù)防術(shù)后下肢深靜脈血栓形成[12，13]、控制局部炎癥因子產(chǎn)生[14，15]有積極作用；亦有研究認(rèn)為，該藥能用于治療精索靜脈曲張[16]。此外有研究表明，外用與本藥成分相同的脈絡(luò)舒通顆粒藥液有助于緩解糖尿病足的慢性潰瘍[17-19]。以上諸方面均尚未開展相應(yīng)的真實(shí)世界研究，但其研究結(jié)論可為本藥后續(xù)基于真實(shí)世界的臨床實(shí)效研究提供方向。

混雜偏倚是真實(shí)世界研究中不可避免的干擾因素，通過傾向性評分法可以有效地平衡各比較組間的混雜偏倚。近年來，許多研究已經(jīng)應(yīng)用了此方法平衡混雜[20-23]，得到的結(jié)果均較為可靠。故本研究采用傾向性評分方法平衡混雜，并比較骨外科疾病患者使用脈絡(luò)舒通丸與不使用脈絡(luò)舒通丸的療效是否存在差異。通過1∶1匹配得到2組各1604例患者，分別對未控制混雜因素及控制混雜因素后2組的治療效果進(jìn)行分析，最終得出支持脈絡(luò)舒通丸對骨外科疾病有療效的結(jié)論。

本研究仍存在一定的局限性，一方面本研究屬于回顧性觀察數(shù)據(jù)研究，偏倚和混雜因素難以避免，即使通過傾向性評分平衡已知可能的混雜因素，但仍無法保證完全排除所有可能存在的未知混雜因素；另一方面本研究納入的患者為“骨外科疾病”患者，包含病種眾多，將多種疾病統(tǒng)一討論可能影響該結(jié)果的準(zhǔn)確性，如脈絡(luò)舒通丸可能對這些病種中的某一類或幾類疾病具有較好療效，但對其他疾病療效欠佳，將這些疾病一同討論可能會將該藥療效較好的病種掩蓋，亦可能夸大該藥的適應(yīng)癥范圍。此外，本研究納入的病例均出自HIS系統(tǒng)，雖然樣本量較大，但仍無法全面反映全國醫(yī)院的整體情況。因此，本研究結(jié)果僅可作為臨床用藥參考，后續(xù)研究工作中應(yīng)考慮進(jìn)行更大規(guī)模的大樣本、多中心、精確病種的臨床試驗，進(jìn)一步縮小研究病種范圍，得出有關(guān)本藥療效更高水平的證據(jù)。