肝移植術后肝癌復發防治進展

劉召波， 栗光明

首都醫科大學附屬北京佑安醫院 普通外科中心， 北京 100069

中國每年超過30萬人死于肝細胞癌(以下簡稱肝癌)，肝移植完整切除肝臟腫瘤及病變肝臟，是理論上徹底、有效的肝癌根治性治療方法。但移植患者術后均面臨肝癌復發的問題，即使在最為嚴格的米蘭標準下，肝癌肝移植術后5年腫瘤復發率仍達4.3%，而隨著肝癌肝移植指征的擴大，移植術后腫瘤復發率的升高不可避免，據報道肝移植術后5年復發率達到20%～57.8%，肝癌復發后移植受者的中位生存期僅為10.6～12.2個月[1-3]。肝移植術后肝癌復發、轉移己成為影響肝癌肝移植療效的最主要因素。早期發現肝癌復發并實施全面、積極的預防措施，有助于提高肝癌肝移植患者臨床療效并改善長期生存。本文將對肝癌肝移植術后肝癌復發防治的經驗及最新進展進行歸納和總結。

肝癌肝移植術后肝癌復發的防治是一個全面、系統的過程，主要包含預防和治療兩大方面。

1 肝癌肝移植術后肝癌復發的預防

1.1 高危復發患者的識別 降低肝癌肝移植術后肝癌復發率，除了按照標準選擇合適的受體之外，準確識別高危復發人群，評估和預測肝癌復發風險尤為重要。腫瘤復發、轉移的相關危險因素是多方面的，相關研究發現危險因素主要包括：(1)腫瘤相關指標。腫瘤的病理和生物學特性是移植術后肝癌復發最為重要的影響因素，包括腫瘤數目、大小、分化程度、有無包膜、是否存在大血管和脈管侵犯及甲胎蛋白(AFP)、異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)[4]以及血小板與淋巴細胞比值 (PLR)[5]等腫瘤生物學指標。(2)供體因素。來自移植受者的科學登記處的數據[6]分析顯示，供者年齡>60歲、糖尿病病史、BMI≥35 kg/m2、嚴重的移植物脂肪變性(超過60%)、心臟死亡捐獻熱缺血時間延長與肝移植術后肝癌高復發率相關。Nagai等[7]研究發現，供肝冷缺血時間超過10 h也是移植術后肝癌復發的獨立危險因素。(3)受體因素。終末期肝病模型(MELD)評分>30分[8]、移植前HBV DNA水平>5 log10拷貝/ml和術后HBV復發[9]以及術前對局部治療應答不佳同樣是移植術后肝癌復發的預測因素[10]。

近年來通過優化組合上述參數，構建出多種預測模型預測腫瘤復發，這種基于機器學習構建的綜合性肝癌復發危險模型具有更高的準確性。較知名的有RETREAT模型[11]、Metroticket 2.0模型[12]等。這些模型為臨床篩查高危復發患者提供了一定的幫助，是目前及將來肝癌肝移植領域的重要研究方向之一。

1.2 高危復發患者的隨訪 肝癌肝移植術后腫瘤的中位復發時間為12～16個月[13]， 約75%的患者在移植術后2年內出現腫瘤復發，因此術后早期的密切隨訪對于具備上述高危復發因素的肝癌肝移植患者尤為重要。一項多中心研究[14]發現，移植術后影像學監測掃描次數的增加與復發后生存期的改善有關。

《中國肝移植術后隨訪技術規范(2019版)》[15]推薦肝移植患者術后3 個月內每周隨訪 1 次；術后3～6 個月內，每 2 周隨訪 1 次；術后 6～12 個月，每月隨訪1次。但針對腫瘤高復發風險患者，應加強隨訪，縮短隨訪時間。術前腫瘤標志物陽性患者，其血液AFP、PIVKA-Ⅱ等腫瘤標志物連續檢測的動態變化有助于早期發現隱匿性病灶[16]。影像學檢查可選擇肝臟超聲或增強MRI檢查，以及胸部CT平掃，排除肝腫瘤復發轉移可能。

1.3 預防性干預措施

肝癌肝移植患者術后預防性干預措施主要包括免疫抑制方案的調整、抗病毒治療和預防性輔助治療。

1.3.1 免疫抑制劑的調整 移植術后免疫抑制劑的應用使受者處于免疫抑制狀態，免疫監視系統受到破壞，促進了腫瘤復發、轉移。免疫制劑方案的優化及調整貫穿移植術后肝癌復發的預防和治療階段。體外研究[17]表明，鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)促進腫瘤生長。此外，一些回顧性研究[18-19]表明CNI水平與肝癌復發之間存在關聯。因此《中國肝癌肝移植臨床實踐指南(2018版)》[3]及《中國肝移植免疫抑制治療與排斥反應診療規范(2019版)》[20]主張個體化、低劑量的免疫抑制劑方案，并建議肝癌肝移植受者應采用低劑量CNI和糖皮質激素早期撤除方案，甚至是無激素方案。

回顧性研究及薈萃分析[21-24]表明，使用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑(西羅莫司和依維莫司)的肝癌肝移植受者，術后肝癌復發率顯著低于使用CNI的受者，以依維莫司更優[21]。基于西羅莫司抗細胞增殖和抗腫瘤血管生成等作用機制，其能夠降低肝癌肝移植術后腫瘤復發率。體外實驗和臨床回顧性數據證實了mTOR抑制劑的抗腫瘤作用，但唯一的前瞻性隨機多中心研究[25]發現，西羅莫司組與采用低劑量CNI的單一療法或聯合療法兩組之間的無復發生存期和總體生存率并無差異。但是該試驗的亞組分析顯示，低風險、符合米蘭標準的移植患者同高風險的移植患者相比，使用西羅莫司方案受益更大。《中國肝癌肝移植臨床實踐指南(2018版)》[3]、《中國肝移植免疫抑制治療與排斥反應診療規范(2019版)》[20]、《中國肝移植術后原發病復發診療規范(2019版)》[26]及《西羅莫司在肝癌肝移植中應用的中國專家共識(2020版)》[27]等國內指南仍推薦可在肝移植術后4～6周轉換為以西羅莫司為基礎的免疫抑制方案，聯合嗎替麥考酚酯或低劑量CNI。

1.3.2 抗病毒治療 中國肝癌肝移植受者90%以上與HBV及HCV感染相關。移植后病毒性肝炎復發的受者，肝癌復發風險增加。術后需長期監測并使用核苷(酸)類抗病毒藥物和預防乙型肝炎復發。恩替卡韋/替諾福韋聯合低劑量乙型肝炎免疫球蛋白是預防移植術后乙型肝炎復發的一線方案[3]。此外，本中心的研究[28]表明，移植術后接種乙型肝炎疫苗重建主動免疫同樣可以預防乙型肝炎復發。丙型肝炎肝移植受者在移植術后出現HCV復發均應盡早采用直接抗病毒藥物治療，治療時機建議在肝移植術后3～6個月。

1.3.3 預防性輔助治療 目前用于預防肝癌肝移植術后復發的預防性輔助治療尚無定論。系統性化療的相關研究數量有限且證據級別較低。一些研究[29-30]發現肝癌肝移植患者使用順鉑或5-氟尿嘧啶等藥物進行化療，并未顯示任何明顯的益處，宜慎重選擇該方案作為預防性或常規治療。

多靶點酪氨酸激酶抑制劑等靶向藥物的研發與應用為肝癌治療帶來了希望，如一線藥物索拉非尼、侖伐替尼及二線藥物瑞戈非尼。但基于索拉非尼作為輔助治療在移植術后預防肝癌復發的研究并未取得良好效果[31-32]，因此不建議使用索拉非尼作為預防復發的輔助治療[33]。近來，侖伐替尼及瑞戈非尼已被批準為肝癌一線和二線用藥，但這兩種藥物在高復發風險受者的預防方面文獻較少，值得開展相關的臨床研究。

2 肝癌肝移植術后肝癌復發的治療

針對已經出現腫瘤復發的移植患者，肝癌復發的治療策略取決于復發類型(肝內與肝外)、受累器官和受累程度而有所不同。治療方式主要包括免疫抑制劑調整、局部治療和全身治療三大方面。

2.1 免疫抑制劑調整 免疫制劑方案的優化及調整貫穿移植術后肝癌復發的預防和治療階段。對于肝移植術后肝癌復發的受者，應盡可能降低CNI及激素劑量，甚至停用激素。指南[3]首先建議將CNI替換為西羅莫司為基礎的免疫抑制方案。

2.2 局部治療 以手術治療為主(肝內或肝外切除和再移植)。雖然肝癌復發明顯降低肝癌肝移植的療效，但積極的干預及治療能使患者生存獲益。無論是肝內復發還是肝外轉移，能手術切除者的預后明顯好于不能手術者，治愈意向組(手術切除或射頻消融)優于姑息性治療組(索拉非尼或全身化療)[34-35]。肝移植術后肝癌復發的多變量分析中，晚期腫瘤復發(>24個月)和手術切除是生存的兩個獨立預測因素[36]。如病灶復發局限于某一肝葉或肝段，術前評估可切除，則應首選切除病灶，部分小肝癌病灶也可采用腫瘤局部消融治療[3]。來自我國鄭樹森院士團隊[37]的數據表明，移植術后復發肝癌患者中，接受根治性切除并接受非手術治療的患者肝癌復發后的平均總生存期為20.9個月，明顯優于僅接受非手術治療(9.4個月)或最佳支持治療(2.4個月)的患者。

2.3 全身治療

全身治療方案包括傳統的介入、放療、化療方案，以及靶向藥物、免疫治療方案和最佳支持治療。

2.3.1 傳統方案 肝癌肝移植術后大部分患者表現為播散轉移而無法行根治性手術切除，可以考慮經肝動脈化療栓塞術治療、系統化療、立體定向放射[38]等傳統全身治療為主的方案。這種情況下復發患者的治療建議與移植前的肝癌治療建議相同[33]，其治療結果同肝癌切除腫瘤復發類似，并無突破性進展。

2.3.2 靶向藥物 靶向藥物預防肝癌復發的作用并不確定，但在移植術后肝癌復發后的治療過程中發揮重要作用。一項多中心回顧性研究[39]顯示，肝移植術后復發肝癌索拉非尼治療失敗后，瑞戈非尼的序貫靶向治療方案取得了良好療效，中位總生存期達到12.9個月(開始瑞戈非尼治療起計算)和38.4個月(索拉非尼治療起計算)。同時也有瑞戈非尼聯合雷帕霉素治療肝移植術后彌漫雙肺轉移的個案報道[40]。鄭樹森院士團隊[37]的研究顯示，接受侖伐替尼序貫治療的索拉非尼耐受患者，其中位總生存期為19.5個月，遠遠超過索拉非尼治療失敗后停用索拉非尼或接受瑞格非尼治療的患者(12個月，P<0.001)。侖伐替尼的使用經驗主要基于未行移植肝癌患者，其對肝移植高復發風險受者復發后的治療效果值得開展相關的臨床研究。

2.3.3 免疫治療 近年來，可阻斷負性調控分子如細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)、程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體PD-L1等免疫檢查點阻斷劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)為代表的免疫治療方案治療晚期肝癌取得了突破性進展。但對于肝移植患者這一特殊群體，ICI的使用存在誘發急性排斥反應和致命性肝衰竭的風險，缺乏大宗使用ICI的安全性數據。由于ICI具有潛在的臨床益處，自獲得批準以來，已在許多移植患者中用于挽救性治療。越來越多肝移植受者嘗試ICI治療，然而多篇研究[41-42]報道實體器官移植受者應用ICI后發生急性排斥反應，肝移植術后應用ICI的急性排斥反應發生率為35%～37%；包括完全緩解和部分緩解的疾病控制率為21%(4/19)[43]。因此，目前ICI的臨床研究將器官移植患者排除在外。目前發表的肝移植術后應用ICI的文獻多為病例報道，證據等級低。因存在致死性排斥反應發生的風險，故在臨床應用中不常規使用ICI治療復發腫瘤，通常在常規治療無效后才考慮使用ICI類藥物。

目前免疫治療在肝移植中研究的重點是尋找特異性的標志物，以區分哪些患者會在免疫治療中受益，哪些患者具有高發急性排斥反應的風險。首先在藥物選擇方面，需要注意的是，不同ICI誘發排斥反應的風險也不同。有文獻[44]報道，派姆單抗(Pembrolizumab)的排斥反應發生率大于納武單抗(Nivolumab)和伊匹單抗(Ipilimumab)，但因病例數過少，報告的數據不足以支持結論：即在肝移植受者中，CTLA-4抑制劑比PD-1/PD-L1抑制劑更安全。此外，在導致排異風險方面，美國梅奧醫學中心[45]回顧性分析了該中心7例肝移植術病例，發現沒有發生排斥反應的3例患者移植肝臟均無同種異體移植淋巴細胞PD-L1染色，發生排異的2例患者其移植肝臟均具有同種異體移植淋巴細胞PD-L1表達，這提示移植肝臟的PD-L1表達可能預測移植排斥。同時研究發現，聯合應用mTOR抑制劑的患者更易發生排異反應，使用CNI的患者均未出現治療反應或移植排斥。總之，在移植患者中使用PD-1/PD-L1抑制劑的數據非常有限，需要進行更大的前瞻性研究以確定最佳的免疫調節療法，在保留移植肝的同時達到最佳的抗腫瘤功效。

3 結語

肝癌肝移植術后腫瘤復發的預防與治療是臨床醫生和研究者關注的重點及努力的方向。應充分利用現代醫學的新技術、新進展和新理念，找到提高肝癌肝移植治療效果的關鍵，建立綜合的防治體系，使更多肝癌患者受益。道途雖長，但未來可期。

作者貢獻聲明：劉召波負責查閱文獻，撰寫論文；栗光明負責指導，修改論文及定稿。