安吖啶合成工藝優化

王宇斌

（海南卓科制藥有限公司，海南海口 571127）

1 概述

安吖啶為第一個吖啶類抗癌藥。它與腺嘌呤-胸腺嘧啶堿基對相互作用，阻止DNA復制和DNA合成。此外，它還可用于干擾細胞蛋白質的構象。臨床主要用于治療急性淋巴細胞性白血病和惡性淋巴瘤，對原發性肝癌以及轉移入肝的腫瘤也有一定的治療作用，與其他抗腫瘤藥聯合使用可明顯提高難治性與復發性白血病治療的有效率。

1.1 安吖啶基本情況

安吖啶，中文化學名N-[4-（9-吖啶基胺）-3-甲氧基苯基]-甲磺酰胺，英文化學名N-[（9-acridinylamino）-3-methoxypheny]-methanesulfonamide，分子式C21H19N3O3S，分子量393.47。

安吖啶原料藥為橙紅色結晶性粉末，在二甲基乙酰胺中易溶，在甲醇或氯仿中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中不溶，在冰醋酸中略溶。

1.2 安吖啶的合成方法

根據文獻報道，目前安吖啶的合成工藝主要有3種，經相關文獻研究并選擇了最優的工藝，經實驗證明，該工藝方法縮短了反應時間，同時對環境污染相對較小，處理過程簡便，總收率達39%（以9-氯吖啶計）。

該工藝方法為以2-甲氧基-4-硝基苯胺為原料，與9-氯吖啶發生親核取代反應生成3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）硝基苯①，經氫氣還原得3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）苯胺②，然后甲磺酰化得安吖啶③。制備3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）硝基苯①時用無水乙醇和氯仿混合作為溶劑，反應時間為12h，制備3-甲氧基-4-（9-吖啶基氨基）苯胺②使用氯化亞錫在濃鹽酸中進行還原反應，制備安吖啶③時以二氯甲烷作溶劑，三乙胺作為縛酸劑。首先從制備①來看，溶劑中使用到氯仿，毒性大，有麻醉性，可致癌，并且為易制毒管制品，使用、采購均有一定限制。制備②時用到濃鹽酸為易制毒管制品，且易揮發、刺激性強，使用、采購均有一定限制。制備③時用到三乙胺，有強烈的氨臭味，毒性大且易燃易爆，使用上有一定危險性，該工藝方法雖相對其他工藝方法較優，但要產生更大的經濟效益并更加適合工業化生產，仍可進一步優化。

2 實驗部分

2.1 安吖啶合成反應方程式

如圖1所示。

圖1 安吖啶合成反應方程式

2.2 實驗操作

實驗批號為Y-20210401，所購起始物料9-氯吖啶（遼寧博美醫藥科技有限公司，批號：20210301），3-甲氧-4-胺基-苯基甲磺酰胺（遼寧博美醫藥科技有限公司，批號：20210301），操作步驟為：將30g 9-氯吖啶加入240g 95%乙醇中，溫度加熱至80℃，依次加入13.7g碳酸氫鈉和33.6g 3-甲氧-4-胺基-苯基甲磺酰胺，保持溫度反應時間約4h，取樣進行HPLC檢測反應終點，反應完全，降溫至常溫，依次加入500g水和200g乙酸乙酯，攪拌析晶2h后抽濾，得安吖啶粗濕品51.6g。將安吖啶粗濕品50.6g加入101.2g N，N-二甲基乙酰胺中攪拌溶解，抽濾，濾液中緩慢滴加入253g水，滴加完畢攪拌析晶2h后抽濾，用101.2g水打漿洗滌濾餅，抽干，于90℃真空干燥至恒重，得安吖啶44.6g，總收率（以9-氯吖啶計）80.73%。

2.3 分析方法及標準

2.3.1 反應終點檢測條件

①色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

②洗脫方式：等度洗脫；

③流動相：甲醇∶水：磷酸=60∶39∶1，三乙胺調節pH至5.5；

④柱溫：30℃；

⑤檢測波長：266nm；

⑥檢測時間：30min；

⑦流速：1.0mL/min；

⑧進樣量：20μL；

⑨供試品溶液配制：精密量取1mL，加流動相稀釋至100mL，搖勻；再精密量取5mL，加流動相稀釋至50mL，搖勻，稀釋成0.2mg/mL的溶液；

⑩標準：以面積歸一化法計算，安吖啶的含量（轉化率）不得低于90%。

2.3.2 安吖啶有關物質檢測條件

①色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；

②洗脫方式：等度洗脫；

③流動相∶甲醇∶水∶磷酸=60∶39∶1，三乙胺調節pH至5.5；

④柱溫：30℃；

⑤檢測波長：266nm；

⑥檢測時間：主峰Rt的4倍；

⑦流速：1.0mL/min；

⑧進樣量：20μL；

⑨供試品溶液配制：取本品18.0～22.0mg，精密稱定，置于50mL量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL，置于20mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，制成每1mL中約含40μg的溶液；

⑩對照品溶液配制：精密量取供試品1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度搖勻；

3 檢驗結果

Y-20210401批反應終點檢測安吖啶的含量（轉化率）為95.696%，保留時間3.82，高效液相色譜檢驗結果，如表1所示；成品有關物質高效液相色譜檢驗結果，如表2所示，經計算得出單個雜質0.4%，雜質總量0.4%。

表1 Y-20210401批反應終點高效液相色譜檢驗結果

表2 Y-20210401批有關物質供試品高效液相色譜檢驗結果

4 結束語

通過對安吖啶工藝優化的研究，掌握了生產周期短、操作方便的合成工藝，不僅起始物料在市場上容易購買，生產過程中用到的溶劑均為普通易得，對人員、環境傷害性不大，安全風險較小，制備的產品純度高，收率也很高。所以該合成工藝，對制藥企業來說，能很好地實現工業化生產，而且對物料采購、人員生產操作、設備選型配置、產品檢驗及質量等方面，都能有效的實施和控制，在抗腫瘤藥物中能得到很好的發展。