抗AQP4 抗體、抗NMDAR抗體雙重陽性病例的臨床特點(diǎn)分析

朱露佳，謝國民，王海峰，莊麗頻，顧亞麗，吳喜萍

自身免疫性腦炎可合并多重抗神經(jīng)元抗體[1]，但抗水通道蛋白4 抗體（AQP4-Ab）、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體（NMDAR-Ab）雙重陽性病例較罕見。隨著臨床脫髓鞘及自身免疫性腦炎抗體檢測的普及，未來將會有更多抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例被檢出。本文回顧性分析23 例抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例的人口學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)與影像學(xué)檢查、治療與預(yù)后特點(diǎn)，分析影響預(yù)后的相關(guān)因素，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院2020 年11 月收治的抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab雙重陽性病例1 例，另以“視神經(jīng)脊髓炎”或“AQP4”或“水通道蛋白4”及“NMDA受體”或“N-甲基-D-天冬氨酸受體”或“NMDAR”為關(guān)鍵詞，檢索CNKI 和萬方數(shù)據(jù)庫（建庫至2021 年3 月），并篩查抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例相關(guān)文獻(xiàn)6 篇，病例7 例。以“AQP4”或“optical neuromyelitis”或“NMO”或“Devic disease”及“Anti-N-Methyl-D-Aspartate”或“NMDA”為關(guān)鍵詞，檢索Pubmed 數(shù)據(jù)庫（建庫至2021 年3 月）及追溯相關(guān)文獻(xiàn)的引用文獻(xiàn)，篩查后得符合條件文獻(xiàn)8 篇，病例18 例。去除重疊3 例，篩選抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例22 例。

1.2 人口學(xué)資料 地域上，23 例病例國內(nèi)12 例（52.2%），亞洲17 例（73.9%）；性別上，男2 例，女21例，男女比例為2:21；起病年齡8～62歲，平均（31.6±16.2）歲；共計(jì)發(fā)作54 次，平均每例發(fā)作（2.35±1.27）次。見表1。

1.3 臨床表現(xiàn) 54 次發(fā)作以視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）單獨(dú)發(fā)作為主（27 次，50%），NMOSD發(fā)作及兩者同時發(fā)作均等（13 次，24.1%），另有1 次為臨床下發(fā)作（僅見到影像學(xué)改變）。首次起病以NMOSD 發(fā)作為主（12 例，52.2%），其次為兩者同時發(fā)作（7 例，30.4%），抗NMDAR 腦炎（NMDARe）發(fā)作起病最少（4 例，17.4%），見表1。根據(jù)發(fā)作癥狀，將40 次NMOSD發(fā)作進(jìn)行初步分類，其中腦干綜合征出現(xiàn)16 次（40.0%），間腦綜合征14 次（35.0%），視神經(jīng)炎10 次（25.0%），脊髓炎10 次（25.0%），延髓最后區(qū)癥狀3 次（7.5%），另有2 次發(fā)作癥狀無法分類。26 次抗NMDAe 發(fā)作經(jīng)過初步分類，精神行為異常占21 次（80.8%），記憶認(rèn)知障礙占16 次（61.5%），癲癇發(fā)作占7 次（26.7%），言語障礙占9 次（34.6%）。

1.4 免疫學(xué)與影像學(xué)檢查 所有病例均有血或腦脊液（CSF）抗AQP4-Ab 陽性，以及血或CSF 抗NMDAR-Ab 陽性。寡克隆帶（OCB）陽性10 例，陰性7 例，未測或文獻(xiàn)未提示6 例。NMOSD 主要累及視神經(jīng)、脊髓、腦干、四腦室、間腦、第三腦室、延髓最后區(qū)等相應(yīng)部位；抗NMDARe 可累及大腦（主要為顳葉、海馬）以及間腦、小腦等部位。見表1。

表1 23 例抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例臨床特征、治療及轉(zhuǎn)歸

1.5 治療與預(yù)后 急性期治療主要以糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊、靜脈人免疫球蛋白、免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯）為主，少數(shù)聯(lián)合血漿置換治療效果尚可，序貫治療以口服糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑為主。根據(jù)mRS 評分，預(yù)后平均改善（1.79±1.44）分，其中預(yù)后最差者死亡，預(yù)后最好者改善5 分。治療后mRS≥2 分（輕度以上殘疾）共計(jì)24 次，其中NMOSD 發(fā)作12 次（50%），抗NMDARe發(fā)作與兩者同時發(fā)作各6 次（25%）。見表1。

2 討論

抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例國內(nèi)外均有為數(shù)不多的報(bào)道，大多為個案報(bào)道，該類疾病的臨床特點(diǎn)尚未被很好的認(rèn)識。本文通過對23例病例的分析發(fā)現(xiàn)，該類疾病與NMOSD 類似，以亞洲人群患病居多（占73.9%），且以女性患病為主，具有復(fù)發(fā)性，平均每例發(fā)作（2.35±1.27）次；發(fā)作類型上，可表現(xiàn)為單獨(dú)NMOSD 或抗NMDARe 發(fā)作，亦可兩種類型同時發(fā)作，以NMOSD 發(fā)作居多。因此，當(dāng)臨床上碰到NMOSD 患者出現(xiàn)非典型癥狀如精神行為異常、癲癇發(fā)作、語言記憶障礙時，需高度警惕是否合并自身免疫性腦炎相關(guān)疾病，并積極尋找相應(yīng)自身免疫性腦炎抗體，如抗NMDAR-Ab 等。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道抗NMDARe還可合并其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病[13]，而抗NMDARe 出現(xiàn)脫髓鞘表現(xiàn)時需積極尋找相關(guān)證據(jù)，如抗AQP4-Ab、抗MOG 抗體、OCB 等。

抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab雙重陽性病例具有復(fù)發(fā)性。本文發(fā)現(xiàn)，治療后輕度以上殘疾者NMOSD發(fā)作占比50%，遠(yuǎn)大于其他類型發(fā)作。因此與單純抗NMDARe相比，合并癥者需盡早開始二線免疫治療，亦可免疫抑制劑聯(lián)合小劑量激素維持預(yù)防復(fù)發(fā)。

抗AQP4-Ab 與抗NMDAR-Ab 同時出現(xiàn)，提示該類疾病可能存在抗體介導(dǎo)的免疫共存。本文病例以NMOSD 起病為主，發(fā)作類型亦以單純NMOSD發(fā)作為主，提示該類疾病可能以NMOSD為主導(dǎo)，這也解釋了其人口學(xué)特征與NMOSD 高度相似的原因。AQP4可能參與NMDAR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，AQP4水平升高可導(dǎo)致NMDAR NR1 亞基下調(diào)[14]；因此，推測抗AQP4-Ab 可能介導(dǎo)了相應(yīng)的神經(jīng)元自身免疫反應(yīng)，并且通過與抗NMDAR-Ab 共同的某一免疫機(jī)制誘導(dǎo)了抗NMDARe 的發(fā)生。但也有研究顯示抗NMDAR-Ab可介導(dǎo)自身脫髓鞘反應(yīng)[15]，從而誘發(fā)脫髓鞘相關(guān)疾病。關(guān)于抗AQP4-Ab、抗NMDAR-Ab 雙重陽性病例的發(fā)病機(jī)制，目前仍缺乏相應(yīng)基礎(chǔ)研究，有待將來更多的研究來揭示該類疾病的發(fā)病機(jī)制，以及其他類型脫髓鞘疾病與抗NMDARe 重疊的發(fā)病機(jī)制。