鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效及對(duì)血清Hcy 和CRP 的影響

陳曄，宋秀娟，謝靜靜

阿爾茨海默病（AD）是老年癡呆中最為常見(jiàn)的類(lèi)型之一，占所有癡呆患者的60%～80%[1]。AD 好發(fā)于老年群體，且年齡越大，其發(fā)病率越高，年齡＞65 歲的患病率為5%～10%，年齡＞85 歲高達(dá)20%～50%，且女性多于男性[2]。AD 一旦起病很難逆轉(zhuǎn)，可對(duì)患者的精神、認(rèn)知及記憶產(chǎn)生嚴(yán)重影響，是一種高度致殘性疾病。目前醫(yī)學(xué)上對(duì)于A(yíng)D 的治療無(wú)法完全治愈，主要是采用藥物進(jìn)行病情控制。多奈哌齊是經(jīng)美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于A(yíng)D的首選藥物，但隨著藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)，其療效已到達(dá)瓶頸期[3]。鹽酸美金剛是N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，近年來(lái)常用于中重度AD 的治療[4]。為探尋治療AD 的更有效方法，本研究觀(guān)察鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療AD 的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020 年1—12 月浙江省溫州市第七人民醫(yī)院收治的AD患者120 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀(guān)察組，剔除失訪(fǎng)2 例和中途退出1 例，剩余對(duì)照組和觀(guān)察組分別為58 例和59 例。對(duì)照組男25 例，女33 例，年齡60～94 歲，平均（79.6±8.7）歲；病程5～19 個(gè)月，平均（12.91±2.76）個(gè)月；病情嚴(yán)重程度：中度30 例，重度28 例。觀(guān)察組男27 例，女32 例，年齡61～92 歲，平均（79.6±6.3）歲；病程7～20 個(gè)月，平均（13.26±1.98）個(gè)月；病情嚴(yán)重程度：中度32 例，重度27 例。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。研究方案通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合DSM-IV-R 癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)、NINCDS-ADRDA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）[6]評(píng)分≤15分；（3）獲得患者及其家屬的同意，且研究期間家屬均可陪伴在患者身邊。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；（2）精神疾病；（3）免疫力低下合并感染；（4）患有其他疾病或服用過(guò)其他藥物干擾試驗(yàn)藥物評(píng)價(jià)者。

1.3 方法 兩組在同一組醫(yī)師指導(dǎo)下接受治療，對(duì)照組給予多奈哌齊[衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978，規(guī)格：5 mg（按C24H29NO3·HCl 計(jì)）]治療，初始劑量為5 mg/d，1 次/d，睡前服用。服藥1 周后若患者無(wú)不良反應(yīng)，劑量可追加至10 mg/d，1 次/d，睡前服用。第3 周為15 mg/d，2 次/d，早晨服1 片，下午服半片。第4 周開(kāi)始維持20 mg/d的劑量，1 片/次，2 次/d。治療過(guò)程中若有不良反應(yīng)則隨時(shí)減少藥物劑量，盡可能調(diào)整為患者的最佳耐受量。觀(guān)察組則給予鹽酸美金剛（德國(guó)Rottendorf Pharma GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120268，規(guī)格：10 mg）聯(lián)合多奈哌齊治療，多奈哌齊治療方案同對(duì)照組，鹽酸美金剛服藥方案如下：初始劑量為5 mg/次，1 次/d，清晨口服。后續(xù)劑量調(diào)整與多奈哌齊相同。兩組均治療4 個(gè)月。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)（1）治療4 個(gè)月后，觀(guān)察兩組的臨床療效，參考臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，治愈：臨床體征、精神和軀體癥狀基本消失，回答問(wèn)題基本正確，生活自理，反應(yīng)靈敏，可進(jìn)行一般的社會(huì)活動(dòng)。好轉(zhuǎn)：體征、精神或軀體癥狀明顯緩解或部分消失，回答問(wèn)題基本正確，生活基本自理，智力與人格仍有部分障礙。無(wú)效：未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%[7]。（2）治療前后采用MMSE、日常生活能力（ADL）[8]、AD 病理行為評(píng)分表（BEHAVE-AD）[9]、老年性癡呆評(píng)定量表-認(rèn)知分量表（ADAS-cog）[10]對(duì)兩組進(jìn)行評(píng)價(jià)。（3）在服藥前后均檢測(cè)肝、腎功能、血、尿常規(guī)及心電圖，并觀(guān)察失眠、頭暈及疲倦等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。（4）取治療前后兩組空腹靜脈血4 ml，放入抗凝管中，3500 r/min 離心6 min，離心半徑10.5 cm，進(jìn)行血清分離，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)同型半胱氨酸（Hcy）（浙江愛(ài)康生物科技有限公司；浙械注準(zhǔn)：20152401034）水平；采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)C 反應(yīng)蛋白（CRP）（浙江愛(ài)康生物科技有限公司；浙械注準(zhǔn)：20152401031）水平，并嚴(yán)格遵守試劑盒說(shuō)明書(shū)操作進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀(guān)察組治療4個(gè)月后的臨床總有效率高于對(duì)照組（2=6.785，P ＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組MMSE、ADL、BEHAVE-AD、ADAS-cog 量表評(píng)分比較 觀(guān)察組治療后MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組，ADL、BEHAVE-AD、ADAS-cog 量表評(píng)分均低于對(duì)照組（均P ＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組MMSE、ADL、BEHAVE-AD、ADAS-cog 量表評(píng)分比較 分

2.3 兩組Hcy 及CRP 水平比較 觀(guān)察組治療后Hcy 和CRP 水平均低于對(duì)照組（均P ＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組Hcy 及CRP 水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=0.287，P ＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

AD 發(fā)病機(jī)制不明確，較為認(rèn)可的機(jī)制為興奮性遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性作用和乙酰膽堿濃度降低相關(guān)[11]。隨著對(duì)AD 研究的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血管因素、炎癥反應(yīng)在A(yíng)D的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。Hcy 可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)平滑肌遷移、增生，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，形成血栓，降低核酸甲基化修飾等，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，參與AD 的疾病進(jìn)展[12]。而CRP是典型的炎癥反應(yīng)指標(biāo)之一，其具有促進(jìn)吞噬、激活補(bǔ)體等調(diào)理作用，能反映炎性狀態(tài)。AD 患者體內(nèi)的紅細(xì)胞生成大量的Hcy，并產(chǎn)生大量氧自由基，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)，引起CRP等細(xì)胞因子的釋放，炎性機(jī)制的激活進(jìn)一步促進(jìn)AD 的發(fā)生發(fā)展[13]。

本研究結(jié)果顯示鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療AD患者可有效改善患者的精神狀態(tài)、認(rèn)知功能及生活活動(dòng)能力，減輕癡呆癥狀的病理行為。多奈哌齊的主要作用機(jī)制是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解作用，進(jìn)而提高受體部位乙酰膽堿含量，同時(shí)多奈哌齊還可直接作用于神經(jīng)遞質(zhì)受體等組織或過(guò)程來(lái)治療AD[14]。而以鹽酸美金剛為代表的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA 受體拮抗劑可通過(guò)阻斷興奮性氨基酸濃度病理性升高的過(guò)程，減少神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，從而減輕神經(jīng)元受到損傷，有效拮抗NMDA受體過(guò)度激活狀態(tài)，改善患者的認(rèn)知功能，減少癡呆癥狀病理行為[15]。同時(shí)鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療在改善血清Hcy、CRP 水平方面的效果更佳。推測(cè)可能是與鹽酸美金剛可提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量，強(qiáng)化神經(jīng)細(xì)胞作用，同時(shí)阻滯 淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，減少對(duì)Hcy的刺激，緩解神經(jīng)毒性，有助于減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[4]。本研究結(jié)果還提示聯(lián)合治療安全可靠，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。而作為藥師應(yīng)該密切關(guān)注患者用藥期間的體征變化及可能出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常并給予相關(guān)對(duì)癥處理，將用藥風(fēng)險(xiǎn)降至最低。同時(shí)，藥師還應(yīng)對(duì)AD 患者或其家屬、看護(hù)人員進(jìn)行用藥宣教，確保AD 患者用藥的安全性和依從性。

綜上所述，鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療AD患者可有效改善患者的認(rèn)知功能、精神狀態(tài)及生活活動(dòng)能力，減輕癡呆癥狀病理行為，效果較滿(mǎn)意。