含鉑雙藥化療EGFR-TKI耐藥及未突變晚期肺腺癌臨床觀察

齊彥宇 張軍 蔣莎莎 周從明

近年我國肺癌發病率總體呈上升趨勢，因其早期表現癥狀特異性差，發現時大多已是晚期，治療效果差，使其成為惡性腫瘤中發病率和死亡率第一位的疾病[1]。隨著肺癌分子分型研究的深入和靶向藥物的廣泛應用，使得部分對靶向藥物敏感的非小細胞肺癌患者生存期和生活質量得以大幅提高。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者一線治療的多個隨機對照研究顯示，一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）及二代TKI（阿法替尼、達克替尼）對比單純化療均可提高患者總生存時間，且毒副反應低于單純化療[2-4]。FLAURA研究顯示三代奧希替尼療效優于一代EGFR-TKI，奠定了奧希替尼在EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療的地位[5]，但經酪氨酸激酶抑制劑治療10～18個月后不可避免會出現病情進展，靶向耐藥[6]。目前EGFR-TKI獲得性耐藥后的晚期NSCLC尚無標準的治療方案，CSCO指南推薦二線首選培美曲塞聯合鉑類雙藥化療方案[7-8]。同時培美曲塞聯合鉑類化療也被推薦用于EGFR野生型腺癌患者一線治療[9]。因此，本研究采用回顧性分析方法，探討培美曲塞聯合卡鉑治療EGFR-TKI耐藥及未突變晚期肺腺癌的效果及不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年10月-2019年12月成都市第三人民醫院治療確診的晚期肺腺癌（ⅢB/Ⅳ期）的患者35例，納入標準：卡氏評分（KPS）≥70分；有1個或多個可測量病灶；預計生存期＞3個月。排除標準：化療及靶向治療絕對禁忌證。其中男19例，女16例，年齡30～80歲，平均61歲。根據EGFR基因檢測突變情況分組，其中突變耐藥組（EGFR 19Del、21L858R位點突變陽性）20例，未突變組（EGFR未突變）15例。兩組患者年齡、性別、腫瘤分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較（例）

1.2 方法

未突變組患者直接給予化療?；熕幬餅榕嗝狼摵峡ㄣK治療，用藥方法如下：培美曲塞（江蘇豪森公司，國藥準字H20051288；200 mg/支），500 mg/m2，每3周使用1次。卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180，100 mg/支）AUC=5，300～400 mg/m2，3周使用1次。3周（21 d） 為1個化療周期。化療前用藥：化療前1周口服多維元素片（善存，惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950026）含葉酸400 μg/d，直至治療結束；維生素B12（哈藥集團三精制藥有限公司，國藥準字H23021687）1 000 μg/次，提前1周肌注，每3個化療周期重復1次；地塞米松（廣州華南藥業集團有限公司，國藥準字H44024469）4 mg，口服，2次/d，連續服用3 d。化療的常規不良反應為胃腸道惡心、嘔吐及骨髓抑制反應，根據臨床指南可常規考慮給予5-羥色胺受體阻斷劑（5-HTI）及重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）預防治療。

突變耐藥組患者給予奧希替尼治療，耐藥進展后給予化療。每日予以口服甲磺酸奧希替尼片（英國阿斯利康公司，進口藥品注冊證號H20170166）80 mg治療，直到疾病進展或出現不可耐受的毒副反應為止，再給予培美曲塞聯合卡鉑化療，化療藥物劑量和治療周期時間同未突變組一致。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）療效評定按最新實體瘤療效反應評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版，完全緩解（complete response，CR）：除結節性疾病外，所有目標病灶完全消失。部分緩解（partial response，PR）：所有可測量目標病灶的直徑總和低于基線≥30%。穩定（stable disease，SD）：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介于兩者之間。進展（progressive disease，PD）：以所有測量的靶病灶直徑和相對增加至少20%，出現新的病灶?；颊呖傆行剩╫verall response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。（2）中位無進展生存 期（media progression-free survival，mPFS）： 從開始化療后，疾病進展或者發生任何原因的死亡之間的平均時間。并分析對PFS有影響的因素，計算總生存率。（3）不良反應：治療期間患者所出現的不良反應，按照美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）制定的毒性評價標準進行評價。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，使用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，Log-rank單因素和Cox回歸多因素比較生存差異，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

EGFR基因突變陽性患者按計劃給予奧希替尼靶向治療，治療中未出現明顯的毒副反應，基本可以耐受。兩組患者均完成4個周期化療。因出現KPS評分小于60分，一般情況差患者4例：突變組2例，未突變組2例；以及出現Ⅳ度骨髓抑制患者3例：突變組2例，未突變組1例，下一周期化療給予20%～25%減量治療。

2.1 臨床療效

35例患者中，CR 0例，PR 13例，SD 12例，PD 10例。ORR為 37.1%（13/35），DCR為 71.4%（25/35）；不同年齡、性別、ⅢB/Ⅳ期的療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。未突變組ORR及DCR均高于突變耐藥組（40.0% vs 35.0%、73.3% vs 70.0%），但兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 3。

表2 不同臨床特征患者的臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組臨床近期療效比較

2.2 兩組中位無進展生存期比較

35例患者中，未突變組患者mPFS（8.9個月）長于突變耐藥組患者（6.1個月），但差異無統計學意義（χ2=0.215，P=0.087），見圖1。Cox回歸多因素生存分析顯示，對PFS有影響的因素為突變位點（P=0.038），其余年齡、性別、分期等指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 Cox回歸生存分析

圖1 Kaplan-Meier mPFS生存曲線分析

2.3 兩組不良反應比較

35例患者的常見不良反應為胃腸道反應、骨髓抑制和皮疹等，不良反應多為Ⅰ～Ⅱ度，其中Ⅲ～Ⅳ度不良反應病例如下，骨髓抑制：白細胞減少6例（17.1%）、貧血3例（8.6%）、血小板減少3例（8.6%）；消化道不良反應：惡心嘔吐5例（14.3%）；口腔炎1例（2.9%）；發熱1例（2.9%）；乏力3例（8.6%）；皮疹1例（2.9%）；肝腎功能異常1例（2.9%）；脫發1例（2.9%）。突變耐藥組Ⅲ～Ⅳ度皮疹、口腔炎、脫發和骨髓抑制高于未突變組，未突變組乏力、惡心嘔吐高于突變組，但比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應比較（例）

2.4 隨訪1年總生存率

患者隨訪滿1年后評估，死亡8例，其中突變組5例，未突變組3例，故1年總生存率為77.1%（27/35）。

3 討論

在晚期非小細胞肺癌治療中，中國抗癌協會臨床腫瘤協作專業委員會（CSCO）指南早已經將EGFR基因突變靶點對應靶向藥納入臨床治療實踐中，但患者經EGFR-TKI治療后都會出現獲得性耐藥[10-11]。當EGFR-TKI治療出現的耐藥時，指南推薦后續治療選擇可采用培美曲塞聯合鉑類或含鉑雙藥方案聯合抗血管抑制藥物或免疫藥物治療[12-13]。TORCH研究（Ⅲ期RCT）進一步說明靶向治療應考慮人群的EGFR突變的構成比，對于可選擇靶向和化療的晚期NSCLC患者必須要檢測EGFR突變實行個體化治療，對于非選擇人群一線治療仍以化療為主[14]。Ⅲ期臨床研究（JMDB研究）不僅表明培美曲塞聯合順鉑（AP方案）不劣于吉西他濱聯合順鉑（10.3個月vs 10.3個月），而且表明AP方案對于非鱗非小細胞肺癌具有更好的療效和安全性[15]。

本研究對肺腺癌EGFR突變人群根據基因突變類型進行了選擇性的精準個體化治療。FLAURA研究解決了對EGFR基因突變陽性的NSCLC臨床選擇最佳靶向用藥的模式的問題：“1+3”（一代TKI+三代TKI）還是“3+X”（三代TKI+其他治療）。根據其研究結果，總生存時間（OS）顯示：三代靶向藥（奧希替尼）一線使用對比一代序貫三代有明顯生存獲益（中位OS為41.4個月vs 30.6個月），因此，CSCO及NCCN指南推薦奧希替尼一線治療[16]。本研究根據基因檢測EGFR19、21位點突變的優勢人群一線給予EGFR-TKI三代奧希替尼靶向治療，而后續治療出現耐藥后，首選培美曲塞聯合卡鉑作為二線化療的“3+X”模式。另一方面，對EGFR未突變人群，EGFR-TKI治療效果較差，首選培美曲塞模式聯合卡鉑作為一線治療。研究結果顯示：培美曲塞治療肺腺癌的效果與患者一般臨床特征的年齡、性別及腫瘤分期無相關性，其中未突變組患者總有效率及疾病控制率均高于突變耐藥組患者；未突變組患者mPFS優于突變耐藥組患者。進一步研究表明：Cox回歸分析顯示，對PFS有影響的因子為突變位點。上述表明，其不同結果可能與EGFRTKI耐藥機制有關，或可能直接與突變位點不同相關。由于樣本數量較少和相關研究文獻未見報告，需進一步深入臨床和基礎研究。本研究中非鱗非小細胞肺癌患者嚴格檢測EGFR基因并一線給予三代TKI奧希替尼靶向治療，耐藥后給予含鉑雙藥化療，其1年生存率達77.1%，優于相關臨床文獻[17]報道效果，其可能因“3+X”模式的優化，但病例數較少，需進一步深入大樣本多中心隨機對照研究。研究中的常見不良反應骨髓抑制、胃腸道反應、皮疹等基本可以耐受，主要為含鉑雙藥的化療常規反應。其中突變耐藥組Ⅲ～Ⅳ度皮疹、口腔炎、脫發高于未突變組，未突變組乏力、惡心嘔吐高于突變組，基本可以耐受，但兩組差異均無統計學意義（P＞0.05）。筆者正在對全組患者進行總生存期的隨訪，對后期患者培美曲塞聯合鉑類化療出現耐藥后部分繼續接受治療，如抗血管抑制劑或免疫檢查點抑制劑治療，以進一步了解化療聯合治療在晚期肺腺癌治療中的優勢，改善疾病預后。