間皮瘤的誤診原因探討

唐福婷，丁 潔，徐 慧

作者單位：210029 南京，南京中醫藥大學附屬醫院 江蘇省中醫院病理科

間皮瘤是少見腫瘤，2016年統計數據顯示我國發病率為0.86/100萬[1]。石棉暴露是與間皮瘤發生、發展較為密切的致病因素，但是從石棉暴露到間皮瘤的發病，潛伏期一般需要20～40年[2]。隨著我國工業化的發展，20世紀80～90年代大量石棉運用于工業領域，根據潛伏期預測，2020年之后我國間皮瘤的新發病例將逐漸增多。間皮瘤的發病率低、臨床癥狀多樣、臨床特征缺乏特異性，臨床醫生的認識及診斷經驗不足易導致誤診。本文收集我院2018—2021年診治6例間皮瘤的臨床資料，6例(100%)初診均出現誤診。因此，本文旨在分析間皮瘤的臨床特點、導致誤診的原因及避免誤診的措施，以期提高間皮瘤的確診率，為臨床的正確治療提供依據，延長患者生存時間。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組共6例，其中男4例，女2例；年齡56～72歲。發病部位，右側胸膜2例，左側胸膜1例，腹膜3例。發病至就診時間0.5～11個月。1例胸膜間皮瘤有直腸癌及家族性結直腸息肉病史，2例腹膜間皮瘤伴有慢性胃炎。6例均無石棉暴露史。

1.2癥狀體征 2例胸膜間皮瘤有咳嗽、咳痰、胸悶癥狀，1例胸膜間皮瘤有胸悶、氣喘癥狀；2例腹膜間皮瘤表現為腹脹、食欲減退，1例腹膜間皮瘤表現為右側腹股溝腫塊。查體：6例體溫、脈搏、血壓、呼吸均正常，意識清楚。2例胸膜間皮瘤右側肺呼吸音低，右側肺部聽診呈濁音，1例左下肺呼吸音低，左下肺部聽診呈濁音，無干、濕性啰音；伴直腸癌病例下腹正中及右下腹見陳舊性手術瘢痕。1例腹膜間皮瘤右側腹股溝區見長約10 cm手術瘢痕，瘢痕下可觸及腫塊，大小為5 cm×6 cm,質中，邊界不清，移動性濁音陰性。2例腹膜間皮瘤心肺未見明顯異常，腹軟，腹部未觸及腫塊，無扣痛，移動性濁音陽性。

1.3實驗室檢查 6例血清糖類抗原125為56.7～453.8 U/ml(正常值<35.0 U/ml)；5例血清糖類抗原153為33.7～258.9 U/ml，1例為5.2 U/ml(正常值<31.3 U/ml)；4例血清細胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)為127.0～950.0 ng/ml，1例為3.5 ng/ml，1例未測(正常值<7.0 ng/ml)；2例血清鐵蛋白680.4～1370.8 ng/ml，4例未見異常(正常值11.0～306.8 ng/ml)；6例血清癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白、糖類抗原199未見異常。

1.4CT檢查 2例胸膜間皮瘤右側胸腔大量積液，1例左側胸腔少量積液；胸腔積液引流后，2例右側肺葉間裂結節性增厚，考慮為轉移性腫瘤，1例左下肺多發結節及腹膜結節性增厚，考慮為肺轉移性腫瘤。2例腹膜間皮瘤見腹腔積液，積液引流后，可見胃壁增厚伴腹膜結節性增厚，考慮胃癌伴腹膜轉移；1例右側腹股溝囊實性腫塊。

1.5病理學檢查 2例細胞學查見腺癌細胞，3例查見異型細胞，1例無細胞學檢查。1例腹股溝腫塊病理診斷為轉移性腺癌。高通量測序技術基因檢測，1例發現BAP1、SETD2及ABCB1基因突變；伴有直腸癌病例發現BAP1、NF1、ESR1、TP53基因突變以及APC基因胚系突變；其余4例未行基因檢測。

1.6誤診誤治情況 6病例根據上述檢查結果，其中2例初步診斷為肺轉移性腫瘤，1例初步診斷為直腸癌肺轉移，2例初步診斷為胃癌伴腹膜轉移，1例外院因誤診為腹股溝疝行腫塊切除，術后病理診斷為腹股溝轉移性腺癌。5例給予胸腔積液或腹腔積液閉式引流術及對癥支持治療，胸悶或腹脹等癥狀緩解。1例入院后，完善術前檢查，再次行腹股溝腫塊切除術，術后給予對癥支持治療。本組病例誤診時間0.5～14個月。

2 結果

2.1確診經過 2例胸膜間皮瘤入院后行胸腔鏡檢查，并切除部分病變組織，術后病理學檢查診斷為間皮瘤；1例行肺穿刺活檢術，穿刺病理診斷為間皮瘤。1例腹膜間皮瘤入院對癥治療后行腹腔鏡病理活檢，病理診斷為間皮瘤；1例腹膜間皮瘤對癥治療后，在外院行腹腔鏡檢查并切除部分腫瘤組織，術后病理學檢查診斷為間皮瘤；1例在外院行腹股溝疝修復術后，入住我院再次行腫塊切除術，術后病理明確診斷為間皮瘤。

2.2治療及預后 6例均行對癥支持治療，其中5例確診后給予鉑類聯合多靶點抗葉酸制劑化療，1例未化療，治療后癥狀均緩解。在隨訪期間，1例1個月后死亡(未化療病例)，1例6個月后死亡，1例8個月后死亡；1例24個月后進展，1例30個月后進展，1例病情穩定維持12個月。

3 討論

3.1臨床特點 70%～90%的間皮瘤起源于胸膜、少部分發生于腹膜、睪丸鞘膜等部位，大部分胸膜間皮瘤具有石棉暴露史，腹膜間皮瘤少有石棉暴露史，少部分無石棉暴露史的特發性病例，可能為毛沸石、螢石暴露或由胸膜炎癥刺激導致，約1%患者由BAP1基因突變導致[3-4]，男女發病比例為3∶1～4∶1，大部分患者就診時年齡>50歲，中位年齡63歲，平均死亡年齡70歲[5]。大部分胸膜間皮瘤表現為單側或雙側胸壁疼痛、咳嗽、胸膜炎及繼發于胸腔積液的呼吸困難，咯血及轉移性癥狀不明顯；腹腔間皮瘤表現為腹脹、惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉或便秘等癥狀[6]。間皮瘤典型的影像學表現為彌漫性胸膜或腹膜增厚，大部分間皮瘤患者明確診斷時腫瘤分期較晚，失去手術治療機會，平均生存時間約12個月，腹腔間皮瘤的生存時間比胸腔間皮瘤更短，約7個月[7]。目前WHO將間皮瘤分為上皮型、雙相型及肉瘤樣型3種病理類型，肉瘤樣型預后最差，PELOSI等[8]研究發現，可通過間皮瘤的組織學類型、是否有壞死及核分裂計數預測患者的預后。

3.2診斷與鑒別診斷 間皮瘤因發病部位不同而表現為不同的臨床癥狀，診斷主要依靠影像學及病理學檢查，若患者有胸腔或腹腔積液，部分可通過細胞學檢查明確診斷。間皮瘤的臨床癥狀主要由胸膜或腹膜增厚、漿膜腔積液導致，因此臨床需要和以下疾病鑒別：①腫瘤的漿膜腔轉移：結合腫瘤病史，胸膜或腹膜組織病理學檢查、漿膜腔脫落細胞學檢查等，可明確診斷。②炎性疾病：首先是結核性胸膜炎或腹膜炎，結核可導致胸膜或腹膜增厚并引起與間皮瘤類似的臨床癥狀，胸膜或腹膜組織抗酸染色、結核PCR檢測，查到結核分枝桿菌，可明確診斷；其他慢性炎癥，如真菌性、細菌性炎癥，行相關病原菌培養或微生物核酸檢測，可明確診斷。

3.3誤診原因分析

3.3.1接診醫生對間皮瘤的臨床特點認識不足：間皮瘤發病率低，臨床癥狀不典型，對于未行病理學檢查的患者，影像學檢查是導致誤診的主要因素。間皮瘤的典型影像學表現為胸膜或腹膜彌漫性增厚，但在實際工作中，典型的間皮瘤影像學表現不多見。肺是轉移性腫瘤的好發部位，胸膜增厚是轉移性腫瘤的常見表現，間皮瘤累及雙側胸膜、縱隔淋巴結或膈肌時，影像學表現類似于轉移性腫瘤。本組中6例CT檢查均表現為胸膜或腹膜結節性增厚，1例有直腸癌病史，5例誤診為轉移性腫瘤，其中2例因胃壁增厚，誤診為胃癌伴腹膜轉移。不典型的影像學表現是誤導臨床診斷的一個重要因素。極少數間皮瘤是家族性腫瘤易感綜合征，由BAP1基因胚系突變介導發生，該綜合征還可以發生腎細胞癌、皮膚基底細胞癌等腫瘤[9]。本組1例有直腸癌病史，當胸膜出現結節性增厚時，易誤診直腸癌肺轉移。腫瘤組織高通量測序發現患者具有APC基因胚系突變，此突變基因易出現家族性結腸息肉病、結直腸癌等，對于APC基因胚系突變的患者，有直腸癌病史，胸膜出現結節性增厚時，臨床醫生的第一診斷是直腸癌肺轉移，若無組織病理學檢查，誤診是必然事件。而APC基因胚系突變是否介導間皮瘤的發生，還需進一步研究。內鏡下間皮瘤可表現為葡萄樣結節、纖維性結節、胸膜炎樣結節、多發性結節、混合型結節及非特異型結節[10]。本組3例均表現為葡萄樣結節，腔鏡檢查醫生的診斷考慮為轉移性腫瘤。因間皮瘤的發病率極低，其腔鏡表現變化多端，臨床醫生對間皮瘤的腔鏡表現并不熟悉，這也是誤診的原因之一。

3.3.2間皮瘤病理診斷困難，易陷入診斷陷阱：細胞學診斷方面，產生胸腔積液或腹腔積液的間皮瘤患者，60%～70%可通過脫落細胞學明確診斷，細胞學診斷間皮瘤必須滿足以下2個標準[11]:①細胞學表現為惡性(腫瘤細胞量豐富、細胞異型性明顯)；②惡性腫瘤細胞具有間皮瘤的特點(腫瘤細胞明顯比正常間皮細胞大，腫瘤細胞間的開窗現象、桑葚球表現、駝峰現象，胞質內空泡、假角化現象，同時腫瘤表達間皮細胞來源的免疫標志物)。本組中，3例細胞學因腫瘤細胞量少且缺乏典型的間皮瘤特點診斷為異型細胞，未能明確診斷。2例間皮瘤細胞主要表現為桑葚樣細胞團，細胞質中出現空泡，誤診為腺癌。漿膜腔積液中腺癌細胞形態表現和間皮瘤具有相似之處，導致誤診原因主要有以下3個方面：①腺癌細胞與間皮瘤細胞胞質均含有空泡，前者是黏液性空泡，后者為非黏液性空泡，光鏡鑒別空泡的性質非常困難，間皮瘤細胞中的空泡誤認為黏液空泡導致誤診為腺癌；②腺癌在細胞學涂片中主要呈三維立體結構，間皮瘤細胞表現為桑葚樣細胞團且細胞之間具有開窗現象，若不仔細鑒別開窗現象，桑葚樣細胞團易被認為三維立體結構，誤診為腺癌；③少部分病例中，診斷肺腺癌的免疫標志物(MOC-31、SP-B)也可表達于間皮瘤[12]，出現這種情況時，細胞學檢查容易誤診為肺腺癌。細胞學的誤診或漏診是導致臨床出現誤診的一個重要因素。組織病理診斷方面，間皮瘤的組織學可以分為上皮型、雙相型及肉瘤樣型，不同組織學類型的病理特點不一樣，上皮型間皮瘤的腫瘤細胞可表現為片狀、乳頭狀、腺樣，此形態學類似于腺癌或低分化鱗狀細胞癌；肉瘤樣型間皮瘤的腫瘤細胞主要表現為梭型，組織學上類似于肉瘤，如纖維源性肉瘤等，雙相型間皮瘤同時具有上皮型和肉瘤樣型間皮瘤的特點，形態學上與轉移性癌或滑膜肉瘤相似。間皮瘤不僅表達上皮來源的免疫標志物如CKpan、CK7、CK8/18等，同時表達間皮來源的標志物Calretinin、WT-1、D2-40、HBME等。為了提高間皮瘤診斷敏感性，一般應用2種以上間皮來源的免疫標志物。本組1例因誤診為腹股溝疝而行手術治療，切除的腹股溝腫物第一次病理誤診為低分化腺癌，此病例鏡下主要表現為實性片狀上皮樣細胞，免疫組化顯示CKpan、CK8/18陽性表達，Calretinin、P40、P63陰性表達。CKpan陽性表達是診斷上皮性癌的有效標志物，腺癌常出現CK8/18陽性表達，此病例間皮來源標志物Calretinin陰性表達，因此誤診為低分化腺癌。入院后第二次腫塊切除組織標記3種間皮來源的標志物Calretinin、D2-40及HBME，其中D2-40和HBME同時陽性表達，結合形態學特點，診斷為上皮型間皮瘤。間皮瘤的病理表現多樣，診斷時若僅選擇1種間皮來源的免疫標志物，出現陰性表達，易出現誤診。

3.4防范誤診措施 ①病理學方面，隨著間皮瘤研究的深入，新發現的BAP1、5-hmC及MTAP失表達，P16基因缺失均支持間皮瘤的診斷。細胞學檢查中出現惡性細胞，若惡性細胞間皮來源的免疫標志物Calretinin、D2-40等陽性表達，支持間皮瘤的診斷，當不能明確診斷時，若BAP1、5-hmC及MTAP失表達，P16基因缺失，則可以做出間皮瘤的診斷，提高細胞學診斷間皮瘤的敏感性。②組織病理診斷方面，若腫瘤組織來源于胸膜、腹膜、腹股溝等部位，均應該把間皮瘤納入鑒別診斷，運用2種及以上間皮來源的免疫標志物來鑒別間皮瘤。對于有條件的患者還可以行高通量測序技術基因檢測，間皮瘤常見的基因突變包括BAP1、SETD2、NF2、CDKN2A/B、LASTS1/2、PBRM1和SMARCC1等，本組中，2例高通量測序技術基因檢測均發現BAP1基因突變，對于組織學診斷困難的患者，聯合基因檢測結果，有助于做出精準的病理診斷。有腫瘤病史的患者，高通量測序技術基因檢測不僅能協助診斷及尋找靶向藥物位點，還能為遺傳咨詢提供依據。因組織病理學檢查是間皮瘤診斷的金標準，應避免病理誤診。③影像學方面，對于不典型間皮瘤的影像學檢查，胸膜、腹膜出現結節性增厚，無論有無腫瘤病史，影像科醫生及臨床醫生需要把間皮瘤納入鑒別診斷，提示臨床開展病理學檢查，避免誤診。④生化檢查方面，有文獻報道，間皮瘤特異性生化檢查有透明質酸及間皮素，當漿膜腔積液的上清液透明質酸濃度>250 g/L，間皮素>1.5 mg/L，提示惡性間皮瘤[13-14]。目前，CYFRA21-1常規用于非小細胞肺癌的診斷，SUZUKI等[15]報道，CYFRA21-1與CEA比值>19.1時，預測間皮瘤的敏感度與特異度分別為84.8%和80.2%。本組6例中，4例血清CYFRA21-1與CEA比值均>19.1。臨床醫生應了解CYFRA21-1與CEA比值在間皮瘤診斷中的應用。實驗室積極開展間皮素、透明質酸的檢測，普及CYFRA21-1與CEA比值在診斷間皮瘤中的應用，有利于避免間皮瘤的誤診。雖然胸腔鏡或腹腔鏡檢查具有一定的風險，但是能觀察漿膜腔內的腫瘤大體表現，并且能準確地夾取或切除腫瘤，通過術后病理檢查，能有效地診斷間皮瘤，有條件的患者，在細胞學不能明確診斷的時候，強烈推薦行腔鏡檢查[16]。

3.5治療與預后 外科手術在間皮瘤治療中的作用存在爭議，但對于Ⅰ～ⅢA期間皮瘤患者，可經多學科團隊討論進行手術評估[1]，ERS/ESTS/EACTS/ESTRO指南推薦胸膜間皮瘤行胸膜部分切除與滑石粉胸膜固定術[17]。本組3例在腔鏡下行部分腫瘤切除聯合化療，隨訪期間均未出現死亡，未手術切除患者均死亡，手術聯合化療可能延長間皮瘤的生存時間。針對不可切除的間皮瘤，國內外指南推薦一線化療方案均為培美曲塞聯合鉑類化療(總生存期為12.1個月)，聯合化療方案與單藥順鉑相比，間皮瘤患者中位總生存期延長2.8個月，聯合化療增加貝伐珠單抗，總生存期延長2.7個月[1]。對于耐藥病例，目前尚無抗腫瘤治療能夠帶來明確的生存獲益，因此國內外指南均無推薦的二線治療方案[18]。目前，對不可切除的間皮瘤患者開展了一系列關于PD-1/PD-L1抑制劑治療的臨床研究，部分結果獲得了國際指南的引用和推薦，但是改善總體預后作用有限[19-21]。其他治療包括放療、物理治療等[22]。

綜上所述，間皮瘤是極易誤診的腫瘤疾病，了解引起間皮瘤誤診的原因，組織多學科討論是診斷與治療間皮瘤的有效方式，積極開展穿刺或腔鏡檢查，獲得組織標本，進行病理診斷時運用新的免疫標志物，能降低間皮瘤誤診概率。