梗阻性黃疸的治療進展

楊小周 張靈強 王晶晶 王凱強 杜飛 樊海寧 陽丹才讓

梗阻性黃疸(obstructive jaundice)是由于肝內外膽管受到病變壓迫，從而導致肝內膽管或者膽總管狹窄，膽汁流入十二指腸受阻，大量直接膽紅素逆流入血液系統，引發的多個系統的病理生理學改變，主要臨床表現為脂肪瀉、皮膚黃染 、出血傾向、骨質疏松等等[1]。根據梗阻部位的不同，梗阻性黃疸可分為肝內和肝外兩種。肝外梗阻性黃疸的主要原因是膽汁排出路徑的機械性阻塞，如腫瘤、炎癥、結石、術后黏連等; 膽汁性淤積的原因更為復雜，包括感染性、藥物性、酒精性、自身免疫性、遺傳性、妊娠及手術后等[2]。總的來說導致梗阻性黃疸常見的病因：一類是肝內膽管或者膽總管結石，阻塞膽汁流入十二指腸；一類是良、惡性腫瘤，壓迫膽管導致膽管狹窄，進而引起膽汁排出不暢；還有一類是寄生蟲，肝泡性包蟲病引起肝臟損傷纖維化可引起膽管狹窄[2]。當梗阻性黃疸發生時，膽汁排出受阻，導致膽道系統壓力升高，將引起肝內外膽管擴張，保護屏障削弱，腸道細菌容易侵犯肝膽系統、血液系統，發展為菌血癥、毒血癥，可引起多個器官感染而功能衰竭。

1 內鏡治療

1.1 內鏡下乳頭括約肌切開術(EST) 20世紀60年代末期，國外首次報道了經過內鏡逆行胰膽管造影技術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)用于診斷各種膽道狹窄和內鏡下膽總管取石、解除膽道梗阻等膽道狹窄相關疾病，從此開辟了ERCP時代。1974年，Kawai教授團隊首次報道了在ERCP診斷技術的基礎上發展起一種新興的十二指腸鏡治療方法——十二指腸鏡下EST[4]。隨即，利用EST技術治療肝外膽膽總管結石案例陸續報道，該術式呈井噴式發展[5，6]。隨著醫療技術的進步，消化內鏡手術的進一步成熟，ERCP治愈膽道系統疾病的成功率已經高達76%，已經在臨床上肝外膽管結石、膽道末端良性狹窄等疾病地治療得到廣泛應用[7]。逆行性胰膽管造影技術與傳統的經腹開放性手術相比，ERCP操作簡便，能夠安全有效的解除膽道梗阻，減少患者的痛苦和并發癥得發生[8,9]。近年，逆行性胰膽管造影術ERCP已經作為診斷膽胰疾病的金標準，并且能夠作為一種微創治療手段有效的清除肝外膽管結石，解除梗阻，引流膽汁，緩解梗阻性黃疸，其有效性和安全性得到專家一致認可[10]。有相關研究顯示，雖然EST對于膽總管結石取石成功率高達98%以上，但也有其相關的并發癥，如近期并發癥急性胰腺炎、膽管感染、十二指腸穿孔、出血等，其中最常見的并發癥為急性胰腺炎，發生率為1.0%～3.5%；臨床上最嚴重的是出血，發生率為 0.1%～2.0%[11]。遠期并發癥發生率為12%[12]，主要包括膽總管結石復發膽管炎、乳頭狹窄、膽囊炎、及其可能會發生惡變等。

1.2 內鏡下鼻膽管引流術(ENBD) ENBD是通過十二指腸鏡，將鼻膽管通過十二指腸壺腹進入膽總管，膽總管的膽汁將通過鼻膽管沿著上消化道、口咽、鼻孔引出體外，緩解膽管內膽汁蓄積的內鏡下治療方法。可應用于急性梗阻性化膿性膽管炎、膽管的良性狹窄、原發性或轉移性腫瘤所致的膽道梗阻等一系列病變引起的梗阻性黃疸[13]。在梗阻性黃疸的治療諸多方法中，ENBD用于治療梗阻性黃疸具有操作簡便高效、患者體質要求低、患者痛苦少、手術創傷小、術后恢復快、術后并發癥少的優勢[14]。特別是在重癥梗阻性黃疸患者全身癥狀復雜又交叉的情況下，ENBD能夠短時間解除膽汁淤積，膽道梗阻，通暢引流膽汁，緩解患者的病情，挽救生命[15]。ENBD相較于肝臟穿刺膽道引流與外科手術膽道切開引流手術相比，效果更好，創傷更小，預后更好，并發癥更少的顯著優勢[16]。但還是有少量并發癥，ENBD的并發癥主要有膽汁大量丟失引起的電解質紊亂，引流管刺激引起的咽部和鼻黏膜損傷，以及ERCP相關出血、胰腺炎等。急性梗阻性化膿性膽管炎患者往往有十二指腸乳頭腫大和膿性膽汁，若無明顯出血風險可聯合EST，臨床研究提示會有明顯效果[17]。嚴格掌握適應證固然重要，但也不能忽視術后管理。

1.3 內鏡下膽道支架置入術 ERBD是在ERCP的基礎上開展的一項新的內鏡微創技術，在ERCP的基礎上，在膽道內放入生物支架，起到支撐和擴張梗阻膽道的作用，進而緩解膽道的狹窄，以便膽汁能夠流出，減輕皮膚黏膜黃染。ERBD是一種內引流方法，比ENBD更符合生理，避免了內環境紊亂及電解質紊亂的發生，并且患者的痛苦要比ENBD少，提高了生活質量，縮短了住院時間。然而ERBD患者最常見的問題是支架堵塞。有相關文章報道，ERBD支架堵塞率明顯高于 ENBD，主要是因為不能沖洗引流的原因，所以當有大量膿性膽汁的患者應謹慎使用ERBD[18]。傳統的內鏡下膽道支架置入術便是十二指腸鏡下膽道塑料支架置入術，新的一種是十二指腸鏡下膽管金屬支架置入術(endoscopic metal biliary endoprothesis,EMBE)[19]。塑料支架和金屬支架更有利弊，可根據患者的病情需求和經濟條件進行選擇。在某些惡性梗阻性黃疸的治療中，如果外科手術無法切除腫瘤或者患者無法耐受全麻手術的情況下，可以考慮內鏡下膽道支架植入術，內鏡下通過十二指腸壺腹部在膽管狹窄處置入塑料或者金屬支架，能夠有效的緩解膽道狹窄程度，達到引流目的，減輕黃疸的癥狀，提高患者的生存質量和延長患者生命周期[20-22]，ERBD治療梗阻性黃疸的效果得到國內外的一致認可和廣泛應用。最近國內外有研究報道，十二指腸鏡下膽道支架置入術聯合經皮肝穿刺膽管引流術共同置入膽道支架，緩解膽道梗阻的效果相對于單純ERBD和經皮肝穿刺膽管效果要好，引流膽汁、減黃的的效果更加肯定[23，24]。

1.4 超聲內鏡引導下膽道穿刺引流術(EUS-BD) 超聲引導下膽管引流術(EUS-guided drainage，EUS-BD)是在經內鏡逆行膽管造影術治療梗阻性黃疸失敗的情況下一種有效的補救措施，能夠持續有效的引流出膽汁，緩解黃疸[25]。在超聲引導下穿刺，具有定位準確、快捷、無輻射、可于床旁操作、靈活方便等優勢[26]。EUS-BD 有 4種術式：第1種為超聲引導下經腔內膽汁引流，即膽管十二指腸吻合術(EUS-CDS)，第2種為，肝胃吻合術(EUS-HGS)；第 3 種為 EUS對接技術(EUS-RV)；第 4 種為 EUS順行途徑技術(EUS-AG)，4種術式各有優勢和缺陷[27-30]。采用EUS-BD 治療ERCP解除梗阻引流失敗的患者并發癥相對其他內鏡手段并發癥發生率較高，發生率高達23.3%，常見并發癥主要為出血和膽汁性腹膜炎[31]。在梗阻性黃疸的微創治療中，綜合評估各種方法的優缺點，我們優先考慮ERCP作為首選治療方案，EUS-BD作為一種補充手段在ERCP治療失敗的情況下用于膽汁引流，減輕黃疸。EUS-BD能否取代ERCP成為梗阻性黃疸膽道引流的首選治療，仍需更多的臨床研究數據分析去證實和支持[26]。

2 介入治療

梗阻性黃疸是多種病因導致的膽道梗阻，引發的膽汁淤積從而引起的皮膚、軟組織、鞏膜黃染和皮膚瘙癢等一系列臨床表現，是一個多器官相關的疾病。介入治療可作為一種微創手段用于惡性腫瘤壓迫膽道導致的梗阻性黃疸的治療，特別是對于有手術禁忌癥或者不能耐受手術的病重患者，可以考慮將介入治療作為一個備用選擇。介入治療能夠在影像設備引導下精準到達病變部位，因此具有準確，安全，高效，適應癥廣，并發癥少等優點[32]。介入治療相較于內科治療，可在病變局部給藥，維持病變部位藥物作用濃度，進而提高藥物療效，減少藥物多器官作用而引起的并發癥。與外科治療手段相比，介入創傷小，局部麻醉，降低全身麻醉的危險性，對正常組織的損傷小，恢復快，住院時間短。近幾年來,介入治療由于安全微創有效,在臨床上被廣泛的開展。

2.1 經皮肝穿刺膽管引流術(PTCD) 1974年Molnar等首先采用PTCD，在X射線及B超的引導下，通過特殊的穿刺設備，將中空管道置入肝內膽管內并將造影劑注入膽道，從而使得肝內外膽管迅速顯影，同時設置引流管引流，從而達到膽管內膽汁外引流的目的，能快速降低肝內外膽管壓力，大大降低血液中的毒素及膽汁梗阻所帶來的肝功能損害，緩解深度黃疸癥狀[33]。

2.1.1 PTCD的主要適應癥為急性梗阻性化膿性膽管炎、梗阻性黃疸你、急性膽道感染、重癥黃疸患者的術前準備、良性疾病的膽道狹窄以及一些需經膽道引流管行化療、放療的疾病等。在治療急性梗阻性化膿性膽管炎的過程中，PTCD的正確利用不僅可以達到膽管減壓、引流膿性膽汁、控制感染性休克的作用，而且還可以對其致病原、病變部位、病變的性質做出準確的診斷，尤其對較高部位梗阻所致的急性梗阻性化膿性膽管炎的診治有重要意義。對于晚期惡性腫瘤患者的梗阻性黃疸以及急性梗阻性化膿性膽管炎患者行PTCD術可通過膽汁外引流有效減壓，降低膽紅素，改善肝功能和全身情況，為接受其他局部治療做準備，從而提高晚期患者的生存質量，延長生存時間[34]。

2.1.2 PTCD的禁忌癥主要是對碘過敏、大量腹水、嚴重凝血功能障礙的患者。一般情況下PTCD術可以各種影像學的引導下進行操作，近年來主要是在超聲引導下進行，因為在超聲引導下進行PTCD術可以辨別出膽管的擴張程度，進而選擇適宜穿刺的膽管作為穿刺的目的膽管，同時彩色多普勒超聲還可以分辨血管的位置結構，有效地避免穿刺過程中誤傷血管而導致的出血性并發癥。國內有研究報道，PTCD與ERCP在梗阻性黃疸的治療中能有效的進行膽汁引流、減黃，但是PTCD的并發癥發生率明顯高于ERCP[35]。經皮進行肝臟穿刺過程中容易損傷肝實質和肝臟血管，有出血和感染的風險[36]。

2.1.3 PTCD的并發癥主要有膽道感染；膽道出血；膽汁漏、膽汁性腹膜炎；引流管阻塞、移位；膽汁自引流管皮膚處滲出[37]。PTCD術雖然是簡便、創傷小、隨時可執行的治療手段，但臨床上必須要嚴格遵守對碘過敏、大量腹水、凝血功能障礙等禁忌證，也需要考慮引流管道的日常護理及對生活質量的影響[38]。

2.2 經皮經肝膽管內支架引流術(EMBE) EMBE主要是適應于無法根治性手術的膽管惡性梗阻，原發性膽系惡性腫瘤以及腫瘤已侵犯到肝門部膽管匯和處[38]。EMBE可以結合PTCD與ERCP的優勢，在經PTCD引流2周后,待黃疸導致的癥狀和體征消退，抽血化驗指標恢復正常后，內鏡監視下通過引流管，將金屬支架置入狹窄的膽管內，從而減輕膽道系統壓力，長期保持膽管通暢引流[39]，引流率高、并發癥少是其優勢，特別適合用于治療低位的膽道梗阻。

2.3 聯合肝動脈化療栓塞術(TACE) TACE是經皮穿刺動脈血管，選擇腫瘤主要供血血管，經導管灌注化療藥，再用栓塞物質阻斷肝腫瘤血供，從而導致腫瘤因血供不足而縮小，腫瘤對膽道的壓迫減輕，膽管狹窄程度減輕，減少狹窄的發生，從而起到引流膽汁、減黃的作用[40]。原發性肝癌的首選治療方案是手術切除，然而對于無法手術根治切除中晚期肝癌，優先考慮TACE介入治療。膽道支架置放使患者臨床癥狀緩解后，采用積極的局部 治療方法控制腫瘤生長，防止黃疽復發具有重要臨床意義。所以通過影像設備的引導下，通過微小的創口能夠準確地直接到達病變局部，給予藥物有效殺死腫瘤細胞，緩解腫瘤對膽道的壓迫，緩解梗阻性黃疸程度。TACE的并發癥主要是肝膿腫，并且主要發生在既往有膽腸吻合史的患者中，主要由于膽管與十二指腸乳頭有不同程度損傷，腸道細菌可以經膽道逆行進入肝臟，形成肝內膽管炎和膽管周圍炎；TACE術后肝臟局部血供減少，降低肝組織抗感染能力兩方面原因引起。

3 外科手術治療

3.1 腹腔鏡下膽總管切開取石 隨著腹腔鏡技術的發展以及微創手術理念的推廣，腹腔鏡聯合膽道鏡行膽總管切開取石術已經公認為膽總管取石的首選手術方式。腹腔鏡手術能夠保留oddi括約肌的完整性，維持正常的生理功能，減少反流性膽管炎、膽瘺等并發癥的發生[41]。開腹手術行膽總管切開取石是最為經典的治療方式，一般需要在腹壁上切一個約≥10 cm的切口，切開膽總管成功取出膽管結石。但是開放性手術創傷大，對患者打擊大，恢復慢等劣勢，隨著微創手術推廣與發展，傳統開腹手術目前已逐漸被現代微創手術取代。

3.2 根治性胰十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy， PD) PD主要適應于膽管、十二指腸胰腺等的惡性腫瘤以及肝包蟲病侵犯到肝外膽管引起梗阻性黃疸的治療。PD是目前治療低位膽道梗阻的最有效手段，能夠切除腫瘤組織，解除腫瘤組織對膽道的壓迫，徹底解除膽道狹窄、治愈黃疸，延長患者的生命周期，提高患者的生存希望。但是，PD手術難度較大，對術者臨床水平要求較高，手術失敗風險較高，并發癥較多較重等特點[42，43]。該術式主要用于胰腺癌患者，只能短暫的延長患者的生命周期，極少數能達到治愈的效果。其中，部分患者是死于PD的并發癥胰瘺，胰瘺發病率最高可達45%，是PD最常見和最嚴重的并發癥[44]。其余常見的并發癥主要是疼痛、體重減輕、膽瘺、出血、吻合口瘺、腹腔感染、腹膜炎、肝功能衰竭、糖尿病等等。對于長期黃疸全身狀況較差的患者，不將PD作為首選治療方案。因此，應充分評估患者的病情，選擇恰當的治療方式，制定合理的治療方案，提高治療效果，延緩疾病的進展，延長患者的生存周期和改善生活質量。

3.3 膽總管一空腸Roux—Y吻合術 膽管空腸吻合術是臨床上最為常用的肝外膽管重建手術，當膽道病變導致膽道梗阻狹窄時，可通過手術切除病變并將膽管與空腸進行吻合連接，重建膽道生理學功能，引流膽汁，恢復膽道通暢[45]。膽總管一空腸Roux—Y吻合術主要適用于膽總管、肝總管，或左、右肝管炎癥引起的膽道狹窄梗阻，該術式能夠較好的保留腸管的完整性，維持腸道的正常生理功能，術后再發膽道狹窄的概率較低，能較好的解除膽道梗阻，減少膽汁淤積，治愈梗阻性黃疸。膽總管一空腸Roux—Y吻合術的不足之處主要是有反流性膽管炎、膽腸吻合口狹窄以及膽瘺的風險。

4 藥物治療

4.1 抗生素的合理利用 當膽道發生梗阻時，消化道內的各種病原微生物容易入侵，引起全身多臟器的感染，特別是腸球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌等等[46]。對于肝膽系統的感染，可選擇頭孢類、甲硝唑用于控制感染，嚴重感染時可考慮萬古霉素、美羅培南等高級抗生素。我們可通過“T”型引流管向膽道內注射慶大霉素、甲硝唑等抗生素，維持膽道系統的局部抗生素濃度。局部用藥可避免全身用藥的不良反應。

4.2 腸道黏膜的保護 梗阻性黃疸時，小腸黏膜因膽鹽缺乏造成機體營養物質吸收不良，腸道黏膜因營養不足萎縮，進一步影響營養物質吸收的同時削弱了腸黏膜屏障功能。在膽汁通過“T”管向外引流的同時，會導致機體部分免疫球蛋白丟失，消化道的免疫屏障減弱，可能導致感染甚至腸源性敗血癥。因此，建議將引流的膽汁過濾后煮沸消毒，回輸入患者體內，同時可適當靜脈輸注人免疫球蛋白提高機體免疫力，預防感染的發生。

4.3 中醫藥治療 中醫認為梗阻性黃疸是由于肝膽疏泄功能的異常，從而導致膽石沉積。由于肝郁氣滯結聚成石而導致了梗阻性黃疸的發生。根據中西醫結合的辯證與疾病結合作為思想指導，對阻黃治療的方劑用藥大體如下：(1)肝郁氣滯型方藥：柴胡疏肝湯加減。(2)濕熱雍滯型主證方藥：大柴胡湯加減。(3)膿毒積聚型方藥：涼血清營解毒湯。

4.4 中西醫結合治療 梗阻性黃疸術后易發生肝膽方面的損傷，黃疸癥狀不易減退等影響患者恢復。在圍手術期合理的配合中藥治療可加快患者康復，減輕患者癥狀。相關研究證明茵陳五苓散能抑制蛋白酶表達，降低肝細胞損傷，從而加快患者肝功恢復[47]。中西醫結合治療梗阻性黃疸，改善了患者術后乏力、黃疸等癥狀，減少了患者住院時間。

4.5 藥物輔助治療 在外科手段、內鏡治療以及介入治療均進行解除膽道梗阻同時，需要適當地給予藥物以輔助有創操作治療，能更高效的減輕黃疸癥狀，同時保護肝腎功能，減少并發癥的發生。對于梗阻性黃疸的患者，可適當給予人血白蛋白、丙種球蛋白等血漿制品，既能改善患者的免疫功能，又能預防感染的發生。同時給予益生菌制劑用于重建腸道菌群，促進腸道如東，減少膽紅素的腸肝循環，減少膽紅素在腸道的重吸收。熊去氧膽酸、清肝利膽口服液、茵梔黃制劑等中成藥均可有促進黃疸減退的功效，可用于輔助治療梗阻性黃疸。

梗阻性黃疸的治療主要是針對病因進行治療，解除良惡性病變造成的肝內外膽道梗阻，引流膽管蓄積的膽汁，減輕皮膚、黏膜黃染、預防肝膽管系統的感染。同時根據影像學和實驗室相關指標綜合評估患者的病情，制定合適的治療方案。發生梗阻性黃疸，首先可應用護肝藥物改善黃疸癥狀，同時明確病因后應針對原因進行系統性治療。如因膽道結石引起，可通過內鏡、介入、手術等方式取出結石，因腫瘤引起的，應及時手術切除腫瘤。同時，應該密切關注肝臟、腎臟等全身臟器功能的變化，預防多器官功能衰竭的發生，提高梗阻性黃疸的治愈率和患者的生活質量。