老年高血壓腎損害早期識別及治療的研究進展

楊凱悅 侯慧卿 底佳倩 郭藝芳

高血壓是發生于老年人最常見的慢性疾病之一，也是導致該類患者繼發性腎損傷的常見原因。腎臟不僅負責人體的排泄，還有調節血壓等作用，高血壓所導致的慢性腎臟疾病是終末期腎臟疾病的原因之一。當前高血壓是一個重要的全球公共衛生挑戰，因為高血壓的發病還常常伴有對心血管和腎臟致病的風險，隨著全球范圍內人口老齡化社會的到來，高血壓患者的總數正在逐年增加[1]，高血壓所致殘疾和死亡是造成全球疾病負擔的主要因素之一[2]，預計到2025年，全球高血壓的患病人數將達到15.6億[3]。雖然與其他心血管并發癥相比，原發性高血壓患者發生嚴重腎損害的風險相對較低，但目前它仍是導致終末期腎臟疾病(end stage renal disease，ESRD)的第二大原因[4-6]。正常情況下，血壓升高后可以通過腎血管的調節使腎血流量和腎毛細血管靜水壓保持相對恒定，不會出現因血壓波動而使腎臟結構和功能發生改變[7,8]，高血壓腎損害包括良性小動脈腎硬化和惡性高血壓腎損害，前者會在無并發癥的原發性高血壓患者中發現，盡管會出現局灶性缺血性腎小球固縮和腎功能下降，但在短時間內腎功能并不會出現明顯改變，因此此時常常沒有蛋白尿的出現，而后者出現時可有明顯腎小球缺血和腎小動脈纖維素樣壞死等病理表現。目前對于高血壓腎損害的一般治療主要通過調整飲食結構、加強運動等方式，除此之外藥物和手術干預及其他新型治療方式的也值得關注。本文就老年高血壓的特點及高血壓腎損害的早期識別及干預治療相關最新研究進展綜述如下。

1 老年高血壓的定義

在最新中國老年高血壓管理指南中，年齡≥65歲，在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mm Hg，可診斷為老年高血壓[9]。

2 老年高血壓腎臟早期損害

2.1 高血壓腎臟早期損害概述 高血壓早期腎損害是指高血壓早期引起的良性腎小球動脈硬化。高血壓腎損害的必要診斷條件是患者有長期持續的原發性高血壓病史，并且需要排除各種原發性和其他繼發性腎臟疾病。2011年美國腎臟病數據系統的數據顯示，自2000年以來高血壓腎損害是引起終末期腎臟病的第二大病因[10]。老年高血壓患者一般病程較長，具有以收縮壓增高為主、脈壓差大、合并癥多、正常節律消失等特點，長時間的高血壓會過度激活腎素-血管緊張素系統，進一步加劇腎小球萎縮、腎動脈硬化和腎小球玻璃樣變性，長時間的病變會導致慢性腎臟疾病不斷進展，可能最終會發展為原發性顆粒性固縮腎的病理改變。

有關高血壓引發腎功能受損害的機制，有研究發現，高血壓腎損害與多種炎性介質和趨化因子之間的相互作用所致炎癥性損傷息息相關。在AngⅡ微量灌注法誘導高血壓腎損害大鼠模型中，CXC 型趨化因子配體16及其受體CXC 型趨化因子受體6在腎小管上皮細胞表達上調，促使炎癥細胞因子白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-β1分泌增加，巨噬細胞、T細胞浸潤和募集成纖維細胞聚集，Ⅰ型膠原蛋白和纖連蛋白表達增加，從而導致腎纖維化和腎硬化的發生[11,12]。老年原發性高血壓患者通常病程較長，隨著高血壓的不斷進展，腎小動脈內膜進行性增厚，會使腎血管管腔狹窄，腎血流量減少，激活腎素-血管緊張素系統并進一步加劇腎臟缺血。除此之外，當高血壓所致入球小動脈發生透明樣變時，也會導致腎小球損傷及硬化，除了影響腎血管和腎小球，高血壓也會不同程度損傷腎小管細胞，引起腎小管間質纖維化。

3 老年高血壓腎損害的早期識別

3.1 老年高血壓腎損害早期的診斷標志物 目前在臨床中很難鑒別是原發性高血壓引起的腎損害還是原發性腎臟疾病引起的繼發性高血壓，因為原發性高血壓患者在診斷高血壓腎損害時，腎臟常已經發生明顯的病理改變，這時已不好區分高血壓與腎臟疾病發生的先后。腎功能的評估通常包括腎小球的濾過功能和腎小管的重吸收、排泄和酸化等功能的檢測，臨床中多以尿蛋白定性、24 h尿蛋白定量、血尿素氮和血肌酐、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)等指標來評估腎功能情況,老年高血壓患者基礎疾病多、多病并存，發生高血壓腎損害時不易識別,因此需要完善相關檢查早期發現和干預。

有研究表明，尿微量白蛋白(U-mALB)是高血壓腎損害的早期敏感指標[13,14],主要反映腎小球濾膜的損害，而減少尿白蛋白的排泄可減少不良心腎終點事件的發生。高血壓患者U-mALB升高的機制：(1)高血壓會引起腎小球毛細血管內壓力增高，(2)腎小球微血管缺血，腎血管內皮細胞會釋放血管活性物質引起腎血流改變、GFR增加。除此之外，胱抑素C(Cystatin-C,Cys-C)是一種非糖化蛋白質，在組織的有核細胞及細胞液中廣泛分布，并能在不被腎小管重吸收的情況下自由通過腎小球濾過膜，是反映腎小球濾過功能靈敏且特異的指標。血肌酐、腎小球濾過率、血尿素氮、血β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)異常增高也常提示腎小球濾過功能已受損，但相較于U-mALB及Cys-C而言發現這些指標異常時常已提示腎臟受損較長時間。值得一提的是，目前評估腎功能的相關指標中腎小球濾過率可通過計算公式得出，除了傳統的美國慢性腎臟病流行病合作研究(chronic kidney disease epidemiology collaboration,CKD-EPI)公式可評估GFR外，目前有更多GFR的計算公式納入了年齡因素，包括專門為老年CKD患者制定的柏林提倡研究(Berlin initiative study,BIS)公式[15,16]，Pottel等[17]提出了針對腎功能正?；虍惓Ｍㄓ玫娜挲g段(Full age spectrum，FAS)公式以評估GFR。

上述指標主要反映腎小球的變化，并不能很好的反映腎小管的損害，而大多早期腎損害的部位是腎小管，因此還需要結合其他反映腎功能受損的臨床指標進行監測。尿β2-MG可靈敏的反映近端腎小管重吸收功能，其閾值為5 mg/L，當超過閾值時會出現非重吸收功能受損的大量尿β2-MG排泄。與β2-MG相比α1-微球蛋白(α1-microglobulin，α1-MG)不受惡性腫瘤影響且酸性尿時不會出現假陰性的情況，目前是較理想的指標。早期近端腎小管損傷時也會出現尿液視黃醇結合蛋白升高，但因受營養不良等因素干擾仍有爭議。目前許多專家學者推薦使用尿白蛋白/肌酐比值(ACR)評估早期腎損傷，ACR相對恒定，對臨床中盡早發現和干預治療具有較強的實用性，且可替代24 h尿蛋白定量的傳統方法反映24 h尿蛋白量[18]，因此留取隨機尿測定ACR可作為高血壓腎損害早期臨床篩查的指標，此外2017年歐洲高血壓指南中也推薦應用尿白蛋白/肌酐比值評估高血壓腎臟亞臨床靶器官損傷[19]。有相關文獻指出中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白也可以作為腎小管損傷的生物標記物，具有較高的靈敏度和特異性，但仍有待確立一個準確的閾值以便診斷[20]。

楊磊磊等[21]通過病例對照研究表明聯合檢測多項生物標記物水平可以從不同方面反映高血壓早期腎損傷,聯合檢測更有助于提高老年高血壓早期腎損傷的檢出率。聯合檢測多項生物標志物可以提高高血壓腎損害早期識別的準確性，是未來評估腎損害的重要方法。

3.2 腎活檢是診斷原發性高血壓腎損害的“金標準” 但是由于腎活檢病理診斷是有創性操作，在實際臨床中開展的并不多。因此臨床中對于原發性高血壓所致腎損害和原發性腎臟疾病的鑒別仍存在爭議。

3.3 血壓變異性尤其是收縮壓的變異性與腎功能不全獨立相關[22]血壓變異性是指血壓在一定時間內的波動程度，老年高血壓患者的血壓特點為收縮期高血壓，脈壓差大，隨著老年人動脈粥樣硬化形成會減弱大動脈彈性貯存作用，使收縮壓升高而舒張壓大多正常，為單純收縮期高血壓，脈壓差大是心腦血管疾病的發生發展的危險因素。血壓變異性與腎功能受損有相關性，因此患者的動態血壓監測尤為重要，當出現反杓型以及非杓型高血壓時，及時就診檢查可在一定程度早期識別心腎等靶器官損害。

3.4 某些MicroRNA(微小核糖核苷酸)的表達可一定程度反映高血壓腎損害的情況 研究發現，高血壓腎損害患者尿液中的miR-29的表達越低，腎間質纖維化及腎功能損害程度越重。Qin等[23]的研究發現腫瘤壞死因子-β可通過激活Smad3進而下調miR-29的表達，加重腎纖維化，而通過表達miR-29亦可通過抑制腫瘤壞死因子-β/Smad3通路的活化來減輕腎纖維化，這表明未來miR-29可作為一種新型治療靶點，這還需要大量動物及臨床試驗所證實[24]。Wang等[25]的研究表明miR-21對Ⅱ型新腎綜合征有一定診斷價值，而miR-21和CysC聯合評估對老年Ⅱ型心腎綜合征有較好的臨床診斷價值。miR-21也在高血糖、缺血缺氧、器官的衰老等因素導致的腎損害動物模型中高表達，其高表達一定程度也推進了高血壓腎損害的病理進程，因此通過miR-21的表達可以對整體疾病的評估更準確有效。

3.5 影像學檢查與高血壓腎損害 Lubas等[26]在研究中通過對原發性高血壓和慢性腎臟疾病的患者進行超聲動態灌注測量技術檢查，發現通過近端腎皮質血管面積減少或腎近端皮質灌注不足可區分高血壓腎病和腎小球腎炎相關性慢性腎臟疾病。利用彩色多普勒超聲對原發性高血壓患者腎動脈血流動力學進行檢測,不僅能為腎損傷的早期診斷提供依據,有助于區分高血壓腎病與腎小球腎炎相關慢性腎臟疾病，還能對腎損害患者的預后進行評估,值得臨床關注[27]。此外血脂異常、血糖、纖維蛋白原濃度、吸煙以及APOL1、MYH9種族基因變異等也在高血壓心腎損害中有一定的影響[28-30]。

4 老年高血壓早期腎損害的治療

4.1 高血壓腎損害的一般治療 高血壓治療的基石主要包括：合理飲食、適當運動、戒煙限酒、保證充足睡眠等[31,32]。近期的一項橫斷面研究中也顯示，積極的家庭血壓監測、健康的生活方式可降低高血壓患病風險[33]。原發性高血壓可能會導致腎臟疾病并可能會加速腎功能衰竭的發展，因此高血壓合并有慢性腎臟疾病的患者須積極治療高血壓，目標血壓為<130/80 mm Hg，當患者蛋白尿>1 g/d時，血壓應控制在<125/75 mm Hg[34]。

4.2 老年高血壓腎損害的藥物治療 老年人常見的降壓藥物包括：鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme ibitor，ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、利尿劑、β受體阻滯劑。大量臨床試驗證明，降壓藥能顯著降低老年人心血管疾病的發病率和死亡率[35-37]。一項涉及46項臨床試驗248 887名參與者的薈萃分析中指出通過合理用藥，收縮壓每降低10 mm Hg和舒張壓每降低5 mm Hg與降低心血管死亡率顯著相關,因此老年人合理用藥控制血壓至關重要[38]。

不同類型的降壓藥作用靶點不同，對腎臟的作用效應也不同，大多指南推薦使用ACEI類藥物為一線用藥治療合并有CKD的高血壓患者[39]。歐洲心臟病學會和歐洲高血壓學會指南也推薦ACEI和CCB類藥物聯合應用治療合并有蛋白尿的高血壓患者[40]，一項隨機對照試驗指出ACEI類藥物可減緩腎小球濾過率的下降及進展為終末期腎功能衰竭，這與血壓的降低無關[41]。ACEI及ARB類藥物對糖脂代謝影響較小，可明顯減少尿白蛋白排泄量，延緩腎臟病變發生、發展，適用于有微量白蛋白尿的老年高血壓患者。有研究表明貝那普利對沒有糖尿病的晚期腎功能不全患者有顯著益處，而對于腎功能有明顯異?；蚴褂肁CEI類藥物后出現刺激性咳嗽以及鹽敏感性老年高血壓患者，則推薦應用CCB類，因該類藥物通過抑制Ca2+進入血管平滑肌，可舒張血管平滑肌從而降低血壓[42]。超過60%的高血壓腎損害患者需要聯合降壓治療，老年原發性高血壓患者聯合使用CCB和ARB類藥物不僅能有效控制血壓，還能改善腎功能、控制早期腎損害的進展。大多數二氫吡啶類CCB藥物拮抗腎小球血管收縮，使入球小動脈血管舒張，從而傳送到腎小球毛細血管中。雖然這兩類CCB類藥物在控制血壓方面可能有相似的效果，但使用非二氫吡啶劑可蛋白尿減少更為顯著[43]。對于有腎損害的老年高血壓患者,也常聯合利尿劑控制血壓、延緩并發癥,但過度利尿時腎血流量下降會激活腎素血管緊張素系統。根據美國慢性腎臟疾病及透析的臨床實踐指南建議,噻嗪類利尿劑用于CKD 1～3期,袢利尿劑用于CKD 4～5 期,多項臨床研究推薦利尿劑和ACEI或ARB類聯合應用。最近一項孟德爾隨機研究通過評估不同降壓藥對腎臟的影響指出ACEI類和 CCB類藥物遺傳表型與腎臟的保護作用有關，而β受體阻滯劑遺傳的遺傳表型則可能與較低的腎小球濾過率相關[44]。除此之外，中醫藥對于高血壓早期腎損害有獨特的優勢，有研究指出中醫藥對于改善腎損害的相關指標顯著有效[45]。

4.3 高血壓腎損害的手術治療 近期Hering等[46]研究發現腎臟去神經支配術可降低血壓，機制是α2A-腎上腺素能受體在激活的腎素-血管緊張素系統中起保護作用。在最近意大利的一個真實世界研究中，通過對接受腎臟去神經支配術的40名頑固性高血壓患者進行隨訪，得出結論認為腎臟去神經支配術可治療藥物無法糾正的頑固性高血壓患者，即使是在有多種合并癥的高危慢性腎臟疾病患者人群中，收縮壓和舒張壓顯著降低的趨勢都可持續至12個月后[47]。

4.4 MicroRNA的新型靶向藥物治療可能會改善高血壓腎損害。如上所述機體氧化應激會加劇高血壓腎損害的病理進展，miR-21等相關通路通過調節相關通路損壞血管內皮細胞、足細胞、腎小球系膜細胞，進而損傷腎小球濾過屏障，miR-21參與高血壓及高血壓腎損害早期至晚期各病理階段，還需要更多研究探討miR-21的標準化定量界定腎損害程度，推進高血壓腎損害病理進程，并可能會有相關miR-21抑制劑的新型藥物研發。另外miR-29亦可作為一種新型治療靶點，Ou等[48]的研究中指出miR-29可通過抑制AKT信號通路減輕高血壓大鼠的腎纖維化從而延緩腎功能衰竭，未來對于MicroRNA進行新型靶向藥的研發可能將是高血壓腎損害治療的一種新型有效的治療手段，具體的臨床應用還有待進一步研究論證。

綜上所述，高血壓既是慢性腎臟病的常見病因也是其并發癥，高達80%的中晚期腎臟疾病患者合并有高血壓[49],原發性高血壓對患者腎臟的危害很大且常被忽視，除了通過動態血壓監測及家庭自測血壓、腎功能損傷標志物評定、超聲檢查、病理活檢等方法，未來還需要靈敏度高、特異性強、損傷小的標志物或化驗檢查來評定老年高血壓患者的腎功能損害情況，以更好的鑒別原發性高血壓腎損害和原發性腎臟疾病所導致的腎損害。許多研究顯示通過外周血或尿液中miR-21、miR-29的表達可早期識別腎損害，聯合檢測腎功能相關指標及MicroRNA相關生物標志物可能是未來檢測早期腎損害的重要方法之一，但是筆者發現鮮有研究提出與不同年齡對應的腎功能指標及相關生物標志物的具體界定值，目前隨著年齡的增長與MicroRNA的表達之間關系仍尚不明確。受不同地域及種族基因等因素，將來可能需要多中心更大樣本量、更具體的標準來劃分不同年齡段腎損害程度。而對于目前高血壓合并有腎損害患者的治療，包括傳統的生活方式改變、藥物和手術治療以及相關MicroRNA抑制劑的應用，以后有待于基于這些開展更優化高效的干預措施以研究出對更有利于老年人且不良反應少的治療方案。