玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合577 nm眼底激光治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的臨床療效

顏 堅(jiān)， 蔡玉蓮， 鄧江濤， 張 濤

(深圳市龍崗中心醫(yī)院眼科， 廣東省深圳市 518000)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是一種常見視網(wǎng)膜血管性疾病，患者視網(wǎng)膜缺血及繼發(fā)黃斑水腫是引發(fā)視力下降的主要原因。在患者玻璃體腔中，血管內(nèi)皮生長因子水平異常升高，進(jìn)而引起血管滲透性增加，這是造成黃斑水腫的主要原因[1]。眼底激光是臨床治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的主要手段，但由于個(gè)體差異，部分患者單獨(dú)應(yīng)用眼底激光治療無法獲得理想療效，聯(lián)合其他治療手段，共同作用、相輔相成，或許可減少個(gè)體差異的作用，提高療效[2]。雷珠單抗為抗血管內(nèi)皮生長因子藥物，經(jīng)玻璃體腔注射給藥，可與局部血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，而降低其活性，改善血管滲漏，故對(duì)黃斑水腫具有緩解作用[3]。本研究采用玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合577 nm眼底激光治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年1月期間本院視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫患者82例(82眼)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合577 nm眼底激光治療41例41眼)和對(duì)照組(577 nm眼底激光治療，41例41眼)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①散瞳裂隙燈+20D間接檢眼鏡、光學(xué)相干斷層掃描儀+眼底熒光造影聯(lián)合確診為視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫；②國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查視力明顯下降；③光學(xué)相干斷層掃描儀檢查可見黃斑中央凹消失甚至隆起，伴內(nèi)層囊腔狀液性暗區(qū)或視網(wǎng)膜增厚；眼底熒光造影檢查可見視網(wǎng)膜靜脈迂曲，無灌注區(qū)，晚期黃斑中心凹彌漫性毛細(xì)血管滲漏；④血糖控制良好；⑤血壓穩(wěn)定；⑥對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的肝腎功能不全；②近6月內(nèi)曾發(fā)生心腦血管意外；③入院前曾接受玻璃體腔注射、視網(wǎng)膜光凝等眼部治療；④存在玻璃體積血、重度渾濁白內(nèi)障等嚴(yán)重的屈光間質(zhì)渾濁；⑤有既往黃斑裂孔、視網(wǎng)膜脫離、葡萄膜炎、青光眼等眼部疾病、眼外傷史、內(nèi)眼手術(shù)史；⑥患有急慢性感染性疾病；⑦配合不佳、中途退出、隨訪失聯(lián)者。兩組患者臨床資料差異無顯著性(P>0.05；表1)。

表1 兩組患者臨床資料比較(n=41)

1.3 玻璃體腔注射雷珠單抗

治療前3天內(nèi)左氧氟沙星眼液常規(guī)點(diǎn)眼，4次/天，注射前5 min采用地卡因滴眼液表麻，常規(guī)消毒鋪巾，置開瞼器，1 mL一次性空針管、27號(hào)針頭，抽

取雷珠單抗(批準(zhǔn)文號(hào)S20170003)注射液0.05 L/0.5 g進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射，自顳下角膜緣后4 mm入針，注射后注射點(diǎn)采用無菌棉壓迫片刻，若眼壓高于正常值，則需行房前穿刺，術(shù)后結(jié)膜囊內(nèi)涂抹點(diǎn)必珠眼膏，患眼常規(guī)遮蓋。

1.4 眼底激光治療

1周后實(shí)施眼底激光治療。術(shù)前0.5%復(fù)方托吡卡胺擴(kuò)瞳，0.4%鹽酸奧布卡因表麻；安裝視網(wǎng)膜鏡，激光鏡采用0.3%氧氟沙星眼膏填充，光凝治療采用美國科醫(yī)人公司577 nm眼科激光光凝儀，參數(shù)設(shè)置功率80～100 mW；光斑級(jí)別Ⅰ～Ⅱ；光斑直徑100 μm；曝光時(shí)間0.1～0.2 s；間隔1個(gè)光斑直徑，分3～4次完成，間隔1周。缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞行全視網(wǎng)膜激光光凝(pan-retinal laser photocoagulation,PRP)，自視盤上、下、鼻側(cè)1個(gè)視盤直徑至赤道部范圍內(nèi)，視盤黃斑、顳側(cè)上下血管弓間后極部分保留；視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞有明顯無灌注區(qū)者選擇播散性激光光凝，無灌注區(qū)超過5個(gè)視盤直徑者，行象限PRP。術(shù)后予以左氧氟沙星液滴眼預(yù)防感染。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療1個(gè)療程后臨床療效，治療前、治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)，治療后6個(gè)月固視情況、復(fù)發(fā)情況、全身及眼部并發(fā)癥發(fā)生情況。①臨床療效[4]：顯效：眼底熒光造影提示無滲漏，視網(wǎng)膜出血、水腫完全吸收，視力提高3行以上；有效：眼底熒光造影提示仍存在少許滲漏，但視網(wǎng)膜出血、水腫明顯改善，黃斑中心凹厚度明顯增加；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。治療總有效率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②視力檢查：采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表，對(duì)患者5 m遠(yuǎn)BCVA進(jìn)行檢測(cè)，BCVA測(cè)量值換算為最小可辨視角的對(duì)數(shù)值，以logMAR表示。③CRT測(cè)定：采用光學(xué)相干斷層掃描儀自帶軟件測(cè)量CRT，取視網(wǎng)膜最低點(diǎn)視網(wǎng)膜內(nèi)表面至色素上皮光帶作為測(cè)量距離。④固視情況：固視位置分類：大于50%固視點(diǎn)落在以黃斑中心凹為中心的2°直徑圓中為中心注視；25%～50%固視點(diǎn)落在以黃斑中心凹為中心的2°直徑圓中為旁中心注視；小于25%固視點(diǎn)落在以黃斑中心凹為中心的2°直徑圓中為偏心注視。⑤復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn)：治療有效，后續(xù)再度出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血、水腫、滲漏加重等癥狀即可判定為復(fù)發(fā)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05；表2)。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組患者治療前后BCVA比較

兩組治療前BCVA差異無顯著性(P>0.05)，對(duì)照組治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月BCVA較治療前差異無顯著性(P>0.05)，觀察組治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月BCVA較治療前均有所改善(P<0.05)，兩組治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月BCVA差異有顯著性(P<0.05；表3)。

表3 兩組治療前后BCVA比較 單位：logMAR

2.3 兩組治療前后CRT比較

兩組治療前CRT差異無顯著性(P>0.05)，治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月CRT較治療前均降低(P<0.05)，觀察組治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月CRT均高于對(duì)照組(P<0.05；表4)。

表4 兩組治療前后CRT比較 單位：μm

2.4 兩組固視情況比較

兩組治療前注視位置差異無顯著性(P>0.05)，觀察組治療后6個(gè)月較對(duì)照組改善(P<0.05；表5)。

表5 兩組患者固視情況比較 單位：例(%)

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較

隨訪6個(gè)月，觀察組3例于玻璃體腔注射1天后出現(xiàn)注射部位充血，應(yīng)用抗生素眼藥水后均得以緩解。觀察組治療早期出現(xiàn)2例黃斑水腫復(fù)發(fā)，對(duì)照組4例黃斑水腫復(fù)發(fā)。兩組患者復(fù)發(fā)與并發(fā)癥發(fā)生率差異無顯著性(χ2=0.125，P=0.724)。

3 討 論

視網(wǎng)膜靜脈阻塞發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與多種因素造成的血栓形成有關(guān)，血管內(nèi)皮受損可致血流動(dòng)力學(xué)改變、眼局部受壓，引發(fā)視網(wǎng)膜靜脈阻塞[5-6]。黃斑水腫是視網(wǎng)膜靜脈阻塞常見的眼底表現(xiàn)之一，也是造成患者視力下降的主要原因。

視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的主要表現(xiàn)為囊樣水腫與彌漫樣水腫，細(xì)胞外液易在內(nèi)核層與外叢狀層聚集，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管灌注減少而出現(xiàn)缺血缺氧，血管內(nèi)壓升高，血-視網(wǎng)膜屏障功能受損，液體外滲增加[7-8]。激光治療破壞光感受器，破壞、封閉擴(kuò)張的血管，降低組織耗氧，增加內(nèi)層視網(wǎng)膜供氧，進(jìn)而使血管收縮，控制視網(wǎng)膜血管滲漏，減輕黃斑水腫[9]。局部激光作用下，視網(wǎng)膜在一定程度上變薄，利于養(yǎng)分自脈絡(luò)膜至視網(wǎng)膜滲透，局部代謝得到改善，水腫更易退散[10]。然而激光本身易造成視網(wǎng)膜損傷以及視野缺損，如何保證最佳治療效果的同時(shí)，最大限度降低組織損傷，是臨床眼科醫(yī)師追求的目標(biāo)。閾下微脈沖激光為短促高頻重復(fù)脈沖藍(lán)綠色激光，與傳統(tǒng)激光相比，可避免細(xì)胞吸收后溫度持續(xù)升高，臨近組織損傷明顯減小，由于局限無擴(kuò)散，且該波長不易被葉黃素吸收，因此可更接近黃斑[11]。

雷珠單抗是第二代人源化抗血管內(nèi)皮生長因子重組鼠單克隆抗體片段，文獻(xiàn)已證實(shí)其抗眼內(nèi)新生血管生成，以及降低血管通透性進(jìn)而抗?jié)B出的作用[12]。玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療新生血管性黃斑變性的效果與耐受性也通過視力、光學(xué)相干斷層成像等檢測(cè)的證實(shí)[13]。且雷珠單抗具有較小的相對(duì)分子質(zhì)量，易于穿透視網(wǎng)膜，經(jīng)玻璃內(nèi)腔注射后，生物利用度較高。本研究中，患者均表現(xiàn)出明顯的毛細(xì)血管無灌注區(qū)，故對(duì)所有患者行無灌注區(qū)577 nm激光光凝，同時(shí)配合雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射，可抑制、阻斷視網(wǎng)膜細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長因子，減少新生血管形成，緩解血管滲漏。研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組，治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月BCVA、CRT以及視功能指標(biāo)較對(duì)照組改善更為顯著，且治療后3個(gè)月內(nèi)，BCVA、CRT改善更為明顯，治療后6個(gè)月，BCVA無明顯下降，CRT無明顯增加，提示聯(lián)合治療方案療效顯著，且長期療效較為理想。隨訪結(jié)果顯示，觀察組治療早期出現(xiàn)2例黃斑水腫復(fù)發(fā)，對(duì)照組4例黃斑水腫復(fù)發(fā)，且黃斑弓內(nèi)血管發(fā)生滲漏，推測(cè)黃斑水腫復(fù)發(fā)與黃斑區(qū)滲漏仍然存在有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，患者單次玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗后12周內(nèi)均出現(xiàn)復(fù)發(fā)[14]，數(shù)例患者單次給藥后3個(gè)月內(nèi)黃斑水腫復(fù)發(fā)，且較給藥前更為嚴(yán)重。相比之下，本研究未增加注射次數(shù)，但復(fù)發(fā)率更低。

綜上所述，玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合577 nm眼底激光可有效減輕視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者黃斑水腫癥狀，改善患者視力、視功能，同時(shí)潛在危險(xiǎn)性低，臨床按需聯(lián)合治療可減輕醫(yī)療成本。但本研究受限于樣本量、觀察時(shí)間，尚需更長時(shí)間的觀察，從用藥劑量、效果持久性、安全性等更多方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，臨床應(yīng)用還需嚴(yán)格掌握應(yīng)用指征。