PI3K/Akt信號通路與女性相關惡性腫瘤關系的研究進展

劉 琴， 吳 丹， 胡 華， 周建斌

(1.南華大學附屬第二醫院婦產科，湖南省衡陽市421001；2.益陽市中心醫院，湖南省益陽市413000；3.南華大學附屬第二醫院病理科，湖南省衡陽市 421001)

由于生活水平、居住環境的改變，女性相關惡性腫瘤的發病率和死亡率逐漸升高并逐漸年輕化，女性的健康受到嚴重的威脅。本文對PI3K/Akt通路的概述、與女性相關惡性腫瘤的關系及展望做一綜述,希望為女性相關惡性腫瘤的臨床診療提供新思路。

1 PI3K/Akt信號通路的概述

PI3K/Akt信號通路普遍存在于多種生物中，它能夠調節細胞周期、參與血管生成、促進上皮細胞向間質細胞轉變、影響化學耐藥等多種生物學過程[1]。目前已知PIK3CA突變或擴增、PTEN丟失和Akt畸變通過激活PI3K/Akt通路從而導致癌癥的發生[2]；通過影響癌細胞的分化程度、癌細胞生物學特征從而影響癌癥的發生[3]。PI3K是磷脂激酶家族成員之一，由調節亞基P85和催化亞基P110共同構成[4]，它是一種原癌基因，當受到細胞因子影響、物理輻射、化學刺激等多種不利因素作用后，PI3K會發生磷酸化并使下游的效應分子Akt被激活，而活化后的Akt激活下游靶向分子，導致癌細胞的增殖及遷移[5]。PTEN屬于抑癌基因，能夠促使PIP3發生去磷酸化，阻止Akt活化，在PI3K/Akt信號途徑中起負向調控作用，從而抑制腫瘤的生長，相反，當PTEN表達缺失，則會促進腫瘤的發生[6]。

2 PI3K/Akt通路與女性相關惡性腫瘤的關系

2.1 卵巢癌

卵巢癌是婦科惡性腫瘤之首[7]。由于起病隱匿、早期缺乏典型臨床表現和特異性的診斷手段，被發現時往往處于晚期階段，而晚期卵巢癌患者往往伴有遠處轉移，治療方式有限，極易產生耐藥性，其治療效果及預后欠佳[8]。

PI3K/Akt通路不僅介導卵巢癌的惡性生物學行為，而且與卵巢癌患者的進展、耐藥性有一定的關系[9]。PI3K、Akt在卵巢腫瘤組織表達高于正常卵巢組織，且卵巢癌的臨床分期越晚，PI3K、Akt的表達率越高[9]。同時相關研究發現，卵巢漿液性腫瘤的級別越高、分期越晚、分化程度越低，腫瘤組織中PI3K的表達量就會越高[3]。Wang等[10]發現當Akt表達率下降后，細胞的趨化運動、侵襲轉移能力明顯減弱。以上研究說明了PI3K和Akt與卵巢癌的發生有關，不僅可以影響卵巢癌患者的生存能力，而且PI3K表達量的多少與卵巢癌患者的臨床分期、病情進展、預后、臨床轉歸等密切相關。同時相關文獻報道：與正常卵巢組織相比，PTEN在卵巢惡性腫瘤組織表達缺失,而當PTEN在組織中的表達量越高，患者生存時間越久[11]。表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)通過激活PI3K/Akt通路不僅加速腫瘤細胞惡性增殖、增加了腫瘤細胞對基底膜組織的浸潤或突破能力，而且還能夠增強對化療藥物的抵抗能力[12]。PTEN高表達能夠抑制卵巢癌無限增殖，并與PI3K、Akt具有相反的作用，PI3K、Akt含量是影響卵巢癌患者病情變化、預后、臨床轉歸的重要因素。

2.2 子宮內膜癌

子宮內膜癌(endomentrial carcinoma，EC)是全球常見的女性惡性腫瘤。根據相關數據顯示，預計到2040年，子宮內膜癌的發病率在全球范圍內可能增加至52.7%，而病死率甚至可能達到70.6%[13]。子宮內膜癌的發生與不孕、長期受高濃度的雌激素水平刺激、慢性疾病、多囊卵巢綜合征等高危因素有關[14]。

PI3K、Akt子宮內膜癌組織中的表達高于正常子宮內膜組織，而且其表達水平與子宮內膜癌的臨床分期及分化程度有關[15]。PI3K、Akt表達水平的高低不僅能夠影響子宮內膜癌的發生，而且還能夠影響子宮內膜癌的病情進展過程，其中在這一過程中PTEN起負性調節作用。根據以往報道了解到I型子宮內膜癌的發生主要是長期受雌激素的影響，而當不同濃度的雌二醇作用于子宮內膜癌細胞后,發現PI3K、Akt蛋白表達量明顯高于正常細胞組，這項研究證實了雌二醇可以通過PI3K/Akt途徑影響子宮內膜癌細胞的生長[15]。因此，阻斷PI3K/Akt通路激活可能抑制子宮內膜癌的發生。

2.3 宮頸癌

宮頸癌是女性中常見的第三大癌癥，現已明確宮頸癌的發生與HPV病毒持續感染有關[16]。雖然宮頸癌的篩查方法、預防措施、治療手段不斷更新并取得了一定的進步，但由于宮頸癌患者發病年齡逐漸年輕化、易復發、治療過程中的并發癥和不良反應多、對化療藥物易產生耐藥性，患者的治療效果、預后往往欠佳[17]。

目前關于宮頸癌的發病機制仍不完全明確，據相關文獻報道PI3K/Akt通路可能影響了宮頸癌的發生[18]。當宮頸上皮細胞長期受到HPV病毒感染后，HPV病毒會與宿主DNA結合并調節增殖、侵襲基因的表達量,從而影響腫瘤的發生。有研究發現HPV的E6/E7蛋白在多種因素的作用下使Akt通路處于激活狀態，從而使腫瘤逃避了免疫防御系統的攻擊，最終導致癌癥的發生[19]。而應用Akt抑制劑則可以阻止E6/E7蛋白促進腫瘤惡性生長的作用[20]。派特靈是治療HPV病毒感染的中藥制劑，已有相關研究證明派特靈可以通過抑制PI3K/Akt途徑從而發揮抗宮頸癌的作用[21]，說明PI3K、Akt與HPV感染有一定的相關性，抑制PI3K、Akt表達可能會阻止宮頸癌的發生。對于宮頸癌患者，尤其是伴有淋巴轉移的患者PI3K的表達率明顯高于未發生轉移者[22]，由此說明PI3K、Akt表達量的高低與宮頸癌惡變程度、病情進展有一定關系。

2.4 乳腺癌

乳腺癌分型多且不同治療方案造成的結局以及預后差異較大。相關文獻報道，PI3K、Akt在乳腺癌組織的表達量顯著高于癌旁組織，其中在癌巢中央部位的表達量最高，而PTEN的表達量卻相反[23]。Carnero等[24]發現PTEN基因敲除的小鼠模型會產生基底細胞樣乳腺癌，由此證明PTEN、PI3K、Akt的表達與乳腺癌的發生有關。而在某些實驗中發現，PI3K、Akt在乳腺癌耐藥細胞的表達量比非耐藥細胞高[25]，說明PI3K/Akt通路的激活與乳腺癌的耐藥性有一定的關系，PI3K/Akt通路的異常可能會影響乳腺癌患者的預后。三陰性乳腺癌是一種特殊的分型，因其浸潤轉移早、作用靶點不明確、病死率高、對內分泌治療敏感性差、缺乏有效治療手段等特點，從而三陰性乳腺癌治療效果、預后極差[26]。與其他分型的乳腺癌相比，三陰性乳腺癌中PTEN的突變或缺失發生率較高、Akt磷酸化水平最高，這可能是造成三陰性乳腺癌的侵襲性強、預后差的原因，而當使用PI3K抑制劑后，耐藥蛋白P-gp的表達減少,不僅可以改變三陰性乳腺癌耐藥株的耐藥性，還能限制三陰性乳腺癌細胞的惡性增長[27]。這項研究再次說明PI3K/Akt通路的激活與乳腺癌的耐藥性有一定的關系。因此，PI3K/Akt通路的靶向治療可能是乳腺癌(特別是特殊類型乳腺癌)未來治療的方向。

3 總結與展望

隨著社會的進步、醫療水平的發展，女性相關惡性腫瘤已成為全世界高度關注的一類疾病。雖然女性相關惡性腫瘤的各種治療手段和方式都取得了一定的進步，但由于治療周期長、不良反應大、安全性差等缺點，嚴重影響了患者的生活質量。PI3K/Akt通路在卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、乳腺癌等女性相關惡性腫瘤中發揮著重要的作用。因此推測：抑制PI3K/Akt信號通路的激活可能會逆轉女性惡性腫瘤的發生，PI3K/Akt信號通路抑制劑可能成為未來女性腫瘤治療的主要研究方向。利用它在腫瘤發生發展中的調控作用找出新的分子治療靶點，并針對該靶點研究出不良反應小、高效、安全性高的靶向藥物，并應用于臨床中。