非霍奇金淋巴瘤合并自身免疫性溶血性貧血臨床特征及預后分析①

劉 珊 施怡玢 陳為民 林 蕓 尚 晉 魏天南 林 玲 楊 彤 王志紅

（福建醫科大學省立臨床醫學院，福建省立醫院血液科，福州 350001）

自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）由功能亢進的B 淋巴細胞產生大量自身抗體和/或補體，并吸附在紅細胞上，導致紅細胞在抗原抗體反應后迅速裂解。根據是否有明確的病因分為繼發性AIHA 和原發性AIHA，繼發性AIHA 多與淋巴細胞增殖性疾病相關，其中常見的病因有慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）、華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom's macroglobulinemia，WM）等，其他病因還包括感染、藥物、血型不合、自身免疫性疾病、腫瘤及免疫缺陷病等。NHL合并AIHA 臨床上相對少見，發生率為1%～6.2%［1］；AIHA 在CLL患者中發病率為2.3%～10%［2］；與HL 相關的AIHA 發生率為2%［3］。以上數據均說明NHL 與AIHA 間存在一定聯系。HAUSWIRTH 等［4］發現，在108 例NHL 患者中，除MCL 外，其他亞型均可能合并AIHA；而另有研究曾報道5 例MCL 合并AIHA 的病例，以上說明NHL 各亞型均可合并AIHA，但目前關于NHL 合并AIHA 的臨床研究報道仍較少［5］。

本研究搜集我院血液科147例NHL患者臨床資料，共篩選出7 例NHL 合并AIHA 病例進行回顧性研究，分析比較每例NHL 患者的臨床特點、治療經過、預后及轉歸。

1 資料與方法

1.1 資料 回顧性分析2015 年1 月至2019 年7 月我院血液科收治的147 例NHL 患者的臨床資料，其中并發AIHA的共7例。納入標準：入組患者均經病理活檢確診為NHL，診斷符合2016 年NHL 診斷標準，AIHA 診斷符合2017 年自身免疫性溶血性貧血診斷標準［6-7］。具有完整血清學、組織病理、隨訪結果。排除標準：合并有嚴重心、肝、腎等重要臟器功能異常；合并其他惡性腫瘤和自身免疫性疾病患者。本研究通過我院倫理委員會論證。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 7例患者中2例小淋巴細胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）患者單用激素（甲強龍40 mg/d）持續治療；1 例血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITCL）患者采用8療 程hyperCVAD+GDP 治 療（hyperCVAD：環磷酰胺+長春新堿+阿霉素+強的松+大劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替；GDP：吉西他濱+順鉑+地塞米松）；1 例AITCL 患者采用3 療程PGemox+丙種球蛋白治療（P-Gemox：培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑）；2 例彌漫大B 細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）分別采用1 療程和5 療程R-CHOP 方案治療（R-CHOP：利妥昔單抗+環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松）；1 例套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma,MCL)患者采用2 療程RCOP方案治療（R-COP：利妥昔單抗+環磷酰胺+長春地辛+潑尼松）。

1.2.2 臨床指標 收集7例NHL患者的血常規、總膽紅素、間接膽紅素、乳酸脫氫酶、尿膽原、抗人球蛋白試驗（Coombs 試驗）、組織病理檢查、骨髓細胞學、輸血情況等臨床指標。

1.2.3 療效評估及隨訪 隨訪截止時間為2020 年1 月，中位隨訪時間為16（1～38）個月。NHL 療效評估標準參考文獻［8］。研究終點為生存時間（overall survival，OS），定義為確診至死亡或末次隨訪的時間。隨訪中出現終點事件則停止隨訪，若未發生終點事件，則隨訪時間至2020年1月終止。

2 結果

2.1 NHL合并AIHA 的臨床特征 147例新診斷的NHL 患者中合并AIHA 共7 例（4.8%），其中男3 例，女4 例，中位年齡65（53～72）歲。7 例患者中共5 例（71.4%）存在輸血治療，且均使用同血型洗滌紅細胞。首發癥狀包括：發熱3 例、排醬油尿2 例、全身多發淋巴結腫大2例；7例淋巴瘤患者病理類型分別為：2例DLBCL、2例SLL、1例MCL、2例AITCL。Ⅳ期4例，Ⅲ期2例，Ⅱ期1例。

7例NHL患者合并溶血時，中位血紅蛋白49（30～63）g/L，中位間接膽紅素18.3（5.7～68.3）μmol/L，中位乳酸脫氫酶450（281～1 109）μmol/L，尿膽原陽性率71.4%，Coombs試驗陽性率100%，骨穿結果均提示增生性貧血。

2.2 NHL合并AIHA 的療效評估及預后轉歸 2例SLL 患者持續糖皮質激素治療，達到完全緩解（CR），OS分別為30個月和2個月。其余4例淋巴瘤患者采用含糖皮質激素方案化療，1 例淋巴瘤患者采用化療聯合丙種球蛋白治療。1 例AITCL 患者采用8療程hyperCVAD 方案，復發時伴急性溶血發作，予GDP 方案治療，發現溶血后OS 為1 個月；另1 例AITCL 患者采用3 療程（因治療效果不佳終止治療）P-Gemox 化療后合并急性溶血，采用丙球沖擊療法，總OS 為16 個月；2 例DLBCL 患者分別采用1 療程（因合并其他并發癥終止治療）和5 療程R-CHOP 方案治療，總OS分別為1個月和10個月。1例MCL 采用2 療程R-COP 方案治療（因個人經濟原因終止治療），總OS 為30 個月。隨訪至今，1 例患者（14.3%）再發溶血，經既往治療方案仍有效。見表1。

表1 NHL合并AIHA患者的治療方案及生存預后Tab.1 Treatment plan and survival prognosis for patients with NHL and AIHA

3 討論

NHL 是血液系統常見的惡性腫瘤，臨床特征及預后具有高度異質性，發病率逐年上升，既往研究報道幾乎所有類型的NHL都可能合并繼發性AIHA，其預后較未合并AIHA 的NHL 患者差。SALLAH等［9］研究發現，與NHL/AIHA 組相比，未發生AIHA的NHL 患者有更好的總生存率和中位生存率（分別為P=0.006 和P=0.000 1）。NHL/AIHA 的發生率相對較低，目前國內外對于NHL/AIHA 的臨床研究報道仍較少。

本文回顧性分析我院血液科147 例NHL 患者，其中并發AIHA的僅7例，發生率約4.8%，與前期報道的1%～6.2%相符［10］。本研究主要包括2例DLBCL，2 例SLL，1 例MCL，2 例AITCL。多數研究者認為CD5 表達陽性的克隆性B 細胞異常增殖或凋亡與AIHA 發生相關［11］。然而克隆性T 細胞可通過負性細胞因子或信號作用于B細胞促進大量自身抗體的產生。近年來臨床研究發現T細胞免疫功能異常可能在AIHA 的發生發展中發揮更重要的作用［12］。本研究中T 細胞淋巴瘤共2 例（1.3%），而B 細胞淋巴瘤共5 例（3.4%），提示B 細胞起源NHL 合并AIHA發生率較T 細胞起源NHL 高，與國外相關研究結果不符合，分析原因可能由于本文樣本量相對較少，且該病本身發病率不高，存在相對誤差，需后續多中心合作研究，擴充病例數。本研究中T 細胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）均為AITCL，有研究報道AITCL常合并自身免疫性疾病，可能與其免疫調控異常相關［13］。近期研究發現90%以上的AITCL 遺傳學異常由體內正常細胞產生，尤其與血管新生、細胞外基質、相關細胞因子及體液免疫調控等相關［14］。在國內關于38 例淋巴瘤合并AIHA 的報道中，14 例為T 細胞淋巴瘤，其中9 例為AITCL，說明AITCL 是合并AIHA 的常見淋巴瘤亞型［15］。HU 等［16］回顧性分析了北京協和醫院診斷的4 880 例NHL 患者，發現15.7%的NHL患者繼發AIHA，其中58.82%的B-NHL患者為DLBCL。在T-NHL繼發AIHA患者中，AITCL占T-NHL 的57.14%。KYASA 等［17］對比GELA 研究中CLL 組和AITCL 組，發現132 例CLL 患者中發生AIHA 的共6 例（4.5%），遠低于157 例AITCL患者中發生AIHA 的30 例（19.1%）。SALAH 等［9］研究發現408 例B 細胞來源淋巴瘤并發AIHA 的共9 例（2.5%），64 例T 細胞來源淋巴瘤中并發AIHA 的共5 例（7.8%）。以上研究均提示T-NHL 可能更容易合并AIHA，且在T-NHL 合并AIHA 中，AITCL 最為常見。

在本研究中，NHL 合并AIHA 好發于老年人，合并溶血發作時Hb 低，溶血相關指標均明顯升高，Coombs 試驗陽性率高，骨髓象均提示增生性改變。溶血導致Hb 低，肝功能受損導致間接膽紅素升高，腫瘤負荷大可導致LDH 升高。但國內外研究均有報道溶血生化指標很容易受其他因素影響，尤其是還存在DAT 試驗陰性的AIHA 患者，當淋巴瘤嚴重浸潤骨髓時，即使合并AIHA，網織紅細胞不一定升高。目前公認DAT 對診斷AIHA 十分重要，其特異性 高。DEARDEN 等［18］發現直接抗球蛋白實驗（direct antiglobulin test，DAT）在淋巴瘤中特異性高達93%，但DAT 陰性并不能完全排除溶血可能。目前研究報道導致DAT 陰性AIHA 的可能原因有：溶血原本由lgA/lgM 介導，但由于結合在紅細胞表面的lgG親和力低、數量少、達不到檢測閾值等。

NHL 合并AIHA 治療預后與NHL 病理類型、AIHA 對治療反應敏感性相關。本文分析侵襲性NHL：DLBCL 共2 例均采用R-CHOP 方案治療，其中1 例因合并其他并發癥而終止治療，療效無明顯改善，平均生存期5.5個月。2例AITCL采用多種化療方案（含激素或丙種球蛋白）均未能很好地改善其預后，其中1例因治療效果不佳終止治療，平均生存期8.5 個月。然而SLL 為惰性NHL，對激素治療敏感，總體預后得到顯著改善，平均生存期17 個月。以上結果說明惰性NHL合并AIHA 對糖皮質激素療效較好；侵襲性NHL 合并AIHA 對含有糖皮質激素方案的化療療效欠佳，總體預后較差。DLBCL 是侵襲性B 細胞源性NHL，合并AIHA，惡性度高，預后差，R-CHOP 方案對AIHA 療效有限。而T 細胞源性NHL 侵襲性高，合并AIHA，即使采用多種含激素的化療方案治療，其預后無明顯改善。NAZEL 等［19］研究發現，T細胞源性淋巴瘤或異常蛋白血癥通常均提示患者預后差。ZHOU 等［20］研究分析20 例NHL合并AIHA 患者的一年、三年和五年生存率分別為70%、30%和20%，這些患者對化療的反應較差。NHL 合并AIHA 預后除了與NHL 預后相關外，還與AIHA 溶血類型相關，雖然本研究未體現AIHA 分型對NHL/AIHA 預后的影響，但國內外相關研究均有報道。FALLAH等［21］對16例AIHA合并NHL的患者進行研究發現，7 例溫抗體型AIHA 合并NHL 患者中有6例存活，平均OS 大于2 個月，而9例冷抗體型AIHA 患者僅存活1例，中位OS 為22.5 個月，研究結果提示NHL 合并溫抗體型AIHA 的預后相對較好。

綜上所述，本研究結果顯示NHL 合并AIHA 好發于老年人，在疾病進展期更容易出現，且溶血發病時具有血紅蛋白低、腫瘤負荷大、肝功能受損等特點。惰性NHL 合并AIHA 對糖皮質激素療效較好；侵襲性NHL 合并AIHA 溶血嚴重，疾病進展快，對含糖皮質激素方案療效欠佳，總體預后較差，其治療策略有待進一步探討研究。