老年甲狀腺癌的風險評估和睡眠質量的診斷價值分析

樓旭丹，陳芳，柴啟亮，蔣翠萍，孫皎，保志軍

1. 復旦大學附屬華東醫院內分泌科，上海200040；2. 復旦大學附屬華東醫院超聲影像科，上海200040；3. 復旦大學附屬華東醫院老年科、上海市老年醫學臨床重點實驗室，上海200040

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，占全人類癌癥的1%[1]。全國腫瘤登記中心的數據顯示，我國城市地區女性甲狀腺癌發病率位居女性所有惡性腫瘤的第4 位，我國甲狀腺癌患者正以每年20%的速度持續增加[2]。自上世紀70年代以來，甲狀腺癌的增加主要歸因于檢測率的提高，通過超聲敏感成像可在超過60%的普通人群中進行診斷。通常結節是在沒有癥狀的患者中發現的，對新發結節非選擇性的活檢可能導致甲狀腺癌診斷的危害性流行，同樣對甲狀腺結節活檢過度保守則可能導致臨床相關甲狀腺癌的漏診[3]。新證據提倡根據甲狀腺結節的風險評估，通過臨床和超聲特征來指導活檢的必要性。在前期研究中發現睡眠質量差是老年人罹患甲狀腺癌的獨立危險因素[4]，本文通過收集復旦大學附屬華東醫院老年甲狀腺結節患者的臨床資料和超聲，進一步探討甲狀腺良惡性結節的鑒別方法及睡眠對惡性結節的診斷價值，為老年甲狀腺癌的臨床診療決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2019年1月—2020年12月在復旦大學附屬華東醫院就診的甲狀腺結節患者，均來自中國上海，平均尿碘中位數在138.4 g/L[5]。所有參與者未合并自身免疫性疾病，但都有放射線暴露史。本項研究得到華東醫院倫理委員會批準。

1.1.1 入組標準 （1）經甲狀腺超聲明確診斷為甲狀腺結節的患者；（2）年齡≥60 周歲；（3）甲狀腺功能正常且意識清楚能正常溝通；（4）簽署知情同意者。

1.1.2 排除標準 （1）有甲狀腺疾病史、頭頸部治療或放療史；（2）有嚴重心腦血管疾病、癌癥等嚴重疾病；（3）肝腎功能異常；（4）服用雌孕激素，服用胺碘酮、糖皮質激素、生長抑素等對甲狀腺功能有影響的藥物；（5）合并自身免疫性疾病[6]。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 所有結節患者都在復旦大學附屬華東醫院彩超室由同一醫師進行超聲復查，參照2015年美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）《甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌》治療指南[7]，對可疑結節患者行甲狀腺細針穿刺（fine-needle aspiration,FNA），惡性及可疑惡性者在復旦大學附屬華東醫院普外科行甲狀腺腫瘤切除術。最終通過病理診斷將研究對象分為甲狀腺良性結節及甲狀腺惡性結節2 組。

1.2.2 臨床資料收集 包括性別、年齡、病程、文化程度、身高、體重、體質量指數（BMI）[體重(kg) /身高(m)2]、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）（測量坐位血壓，2 次取平均值），以及生化全套、甲狀腺功能、甲狀腺超聲特點等。

1.2.3 匹茲堡睡眠質量指數（PSQI） 用于評估睡眠質量和睡眠障礙，包含七個分量分數：主觀睡眠質量、睡眠潛伏期、睡眠持續時間、習慣性睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物的使用和日間功能障礙[8]。每個問題的得分范圍為0～3 分，總分為0～21 分，得分越高，睡眠質量越差。這七個組成部分的得分總和決定了睡眠質量分類：超過7 分表示睡眠質量差，小于或等于7 分表示睡眠質量好（中國人睡眠質量差的閾值為7分[9]）。所有參與者都有15 min 的時間在研究人員的指導下完成問卷調查。

1.2.4 血清學檢測 所有參與者均在基礎狀態下普通飲食，禁食8～12 h 后空腹靜脈采血5 mL，測定空腹血糖（FPG）（葡萄糖氧化酶法）、糖化血紅蛋白（HbA1c）（親和層析比色法）、Cobas 8000 全自動生化免疫分析儀檢測肝功能（ALT、AST）、腎功能（Cr）、eGFR、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、尿酸（UA），以及甲狀腺功能（放射免疫法）[10]。

1.2.5 甲狀腺超聲檢測 采用美國Logic P9 全身彩超儀12 MHz 高分辨率探頭，由同一檢查者進行操作。患者取仰臥位，頭部后仰，充分暴露頸前區，常規多切面連續掃查甲狀腺。根據2011年Kwak 分類標準對結節數量、形態、大小、邊界、回聲、性質、鈣化、血流和淋巴結轉移進行TI-RADS 分級[11]。

1.3 統計學分析 數據以SPSS 24.0 軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料結果以均數±標準差±s）表示，計量資料2 組間比較采用 檢驗。不符合正態分布的計量資料采用非參數檢驗，結果以中位數（四分位間距）表示，計數資料組間比較采用檢驗。對所有因素進行二分類Logistic 回歸分析，并作ROC 曲線分別算得一般資料、血液學指標、甲狀腺超聲和綜合因素的敏感度與特異度。ROC曲線下面積比較采用Med-Cale 軟件進行分析，＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共收集到580 例甲狀腺結節患者，其中154 例不符合納入和排除標準而被除外。最終入組426 例，年齡60～84 歲，平均（68.1±6.2）歲。通過甲狀腺細針穿刺活檢和甲狀腺手術，根據病理診斷將患者分為良性結節組（ =354）和惡性結節組（ =72），FNA 的陽性率為77.78%（見圖1）。一般資料組間比較惡性結節組患者舒張壓較高，＜0.05（見表1）；睡眠時間、睡眠障礙、日間功能障礙得分及PSQI 總分均高于良性結節組，＜0.05（見表2）；惡性組甲狀腺抗體TGAB 和TPOAB 升高，＜0.05（見表3），提示自身免疫可能參與甲狀腺癌的發生發展。而已被文獻證實與甲狀腺結節密切相關的TSH 未見明顯變化，考慮與入組患者甲狀腺功能均在正常范圍內有關。

圖1 甲狀腺結節的分組

表1 老年甲狀腺良惡性結節患者的一般資料比較

表2 老年甲狀腺良惡性結節患者的睡眠情況比較

表3 老年甲狀腺良惡性結節患者的甲狀腺功能比較

2.2 甲狀腺超聲特點比較 惡性組結節更大，形態不規則，邊界不清晰，低回聲，有血流，伴鈣化及淋巴結轉移，組間比較差異均有統計學意義，0.05。根據2011年Kwak 分類標準，入組患者TI-RADS 分級4 級及以上分類者共有150 例，陽性率為48%。根據最新《2020 甲狀腺結節超聲惡性危險分層中國指南：C-TIRADS》再次評估患者甲狀腺結節形態學特征，TI-RADS 分級4 級及以上分類者共有143 例，陽性率為50.3%，略高于Kwak 標準。見表4。

表4 良惡性甲狀腺結節超聲特點比較

2.3 二分類Logistic 回歸分析單因素分析 結果顯示，舒張壓、睡眠障礙、日間功能障礙、PSQI 總分、TGAB、TPOAB，以及結節直徑、形態、邊界、回聲、血流、鈣化、淋巴結轉移與甲狀腺惡性結節相關。二分類Logistic 回歸分析顯示舒張壓、PSQI 總分、TPOAB、結節形態和淋巴結轉移進入方程，R2=0.802, Y=-26.768+0.210× 舒張壓+0.152×PSQI+0.010×TPOAB+4.354×結節形態+5.387×淋巴結轉移,提示以上因素是影響甲狀腺良惡性診斷的獨立危險因素。見表5。

表5 甲狀腺良惡性結節的logistic 回歸分析

2.4 ROC 曲線分析 根據一般資料二分類Logistic 回歸分析，對預測概率作 ROC 曲線，AUC=0.729，=0.000，95%[0.665,0.792]，約登指數最高時，敏感度 84.7%，特異度 50.9%。同理，甲狀腺功能AUC=0.703，=0.002，95%[0.591,0.816]，約登指數最高時，敏感度76.2%，特異度59.7%。甲狀腺B超AUC=0.823，=0.000，95%0.736, 0.874]，約登指數最高時，敏感度74.6%，特異度88.1%。單獨睡眠質量評分，得到AUC=0.622，=0.001, 95%[0.551，0.693]，約登指數最高時，敏感度55.6%，特異度68.3%。綜合所有因素AUC=0.927，=0.000，95%[0.895，0.960]，約登指數最高時，敏感度86.7%，特異度85.8%，高于單獨各項因素曲線下面積，＜0.05。而除外睡眠因素時算得AUC=0.877，=0.000，95%[0.824，0.930]，約登指數最高時，敏感度85.5%，特異度84.7%，小于綜合因素，MedCale軟件比較兩者ROC 曲線下面積差異有統計學意義，＜0.05。見圖2。

圖2 A：一般資料的ROC 曲線，B：睡眠評分的ROC 曲線，C：甲狀腺功能的ROC 曲線，D：甲狀腺超聲的ROC 曲線，E：非睡眠綜合因素的ROC 曲線，F：綜合因素的ROC 曲線

3 討論

甲狀腺癌的危險因素及臨床鑒別方法眾多，但目前尚沒有任何一種能單獨預測甲狀腺結節的性質。在我國通過超聲檢查發現甲狀腺結節的患病率高達20%～35%，多為良性結節，其中約7%～15%為甲狀腺癌[12]。既往甲狀腺超聲影像學圖像的判讀多遵循2011年Kwak 標準和2015年ATA 指南，但其中的分類系統與我國醫療現狀并不匹配。2020年中華醫學會制定了適合中國國情和健康狀況的甲狀腺結節超聲危險分層指南[13]，本研究結果顯示基于計數法的C-TIRADS分類指導FNA 的陽性率為50.3%，高于Kwak 標準48%。即使是FNA 也有其固有的不可診斷率和假陰性率偏高等問題，對FNA 不能明確或可疑惡性患者行手術治療，病理證實只有15%～30%為惡性，說明有很多患者接收了不必要的手術治療[14]。本研究FNA的陽性率為77.78%，新證據支持根據甲狀腺結節的風險評估選擇應進行FNA 的患者。因甲狀腺癌的估計風險高度可變（5%～75%）[7,15]，對患者臨床表現、危險因素、超聲特點、背景等綜合分析有助于確定甲狀腺癌的個體化風險，并指導后續的治療[16-17]。

根據AACE/ACE 疾病狀態臨床回顧，甲狀腺癌的發病率在20 世紀90年代開始快速增長，特別是65歲及以上人群，2011年內發病率從每10 萬人口8 例上升至23.4 例[18]，給社會養老、醫療和家庭經濟帶來了巨大的壓力和負擔。值得注意的是，對絕經后非肥胖婦女的流行病學研究表明，失眠與甲狀腺癌的高發病率有關[19]，因此，睡眠中斷和睡眠時間縮短的不良健康后果引起了廣泛的關注和爭論。國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer）根據夜班工作人員致癌性的有限證據得出結論，“涉及晝夜節律損害的夜班工作可能對人類致癌性”[20]。分子鐘的遺傳或功能破壞可能導致基因組不穩定并加速細胞增殖，這兩種情況都有利于致癌[21]。本研究的前期研究結果提示睡眠質量差（PSQI＞7）是甲狀腺癌的獨立危險因素，同時配對 檢驗發現患者睡眠障礙病程長于甲狀腺結節病程，提示睡眠障礙可能增加甲狀腺癌的患病風險，并可能通過晝夜節律基因CLOCK和BMAL1 的高表達和CRY2 的低表達參與老年甲狀腺癌的發生[4]。最近一項涉及460 000 例參與者的大型美國隊列研究表明，夜間暴露在人造光（LAN）下會顯著增加患甲狀腺癌的風險[22]，進一步證明了我們的結論。

本項研究中老年甲狀腺結節患者的舒張壓、PSQI評分、TPOAB、結節形態和淋巴結轉移是影響甲狀腺良惡性鑒別的獨立危險因素，并與惡性結節呈正相關。通過診斷試驗ROC 曲線分析發現非睡眠綜合因素AUC=0.877，敏感度85.5%，特異度84.7%。當加入睡眠評分項目后，曲線下面積AUC=0.927，敏感度86.7%，特異度85.8%，高于前者，＜0.05，也高于單獨臨床資料、甲狀腺功能和甲狀腺B 超，＜0.05，表明睡眠質量評分可能有助于甲狀腺良惡性結節的鑒別診斷，為指導細針穿刺活檢提供臨床參考價值。同時結合患者臨床資料（舒張壓）、睡眠質量評分（PSQI）、甲狀腺功能（TPOAB）和超聲征象可提高惡性結節的診斷率，更好的對甲狀腺癌進行風險評估，從而使患者得到有效治療，避免過度檢查和漏診。此外，TGAB、TPOAB 的升高提示自身免疫可能參與甲狀腺癌的發生發展，對臨床判斷甲狀腺癌提供了免疫學證據。