納武利尤單抗聯合培美曲塞治療老年Ⅲb～Ⅳ期非小細胞肺癌的效果及對患者血清TGF-1與VEGF表達的影響

沈丹，馮平，周靜，張曉燕，李藝萍

1. 南通市腫瘤醫院（南通大學附屬腫瘤醫院）藥劑科，江蘇南通226001；2. 上海交通大學醫學院附屬第三人民醫院藥劑科，上海201999

據報道[1]，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占所有肺癌的85%，約75%的患者病理學確診時已處于Ⅲb～Ⅳ期，5年總生存低。現有的治療手段包括化療、放療、外科手術和靶向治療等，患者生存率有所提高，但部分患者盡管接受積極治療，其療效仍不容樂觀[2]。因此，探索更為有效的治療方案有重要的臨床意義。培美曲塞是1 種多靶點的抗葉酸化療藥物，可減緩腫瘤生長速度，現已用于晚期NSCLC 一線化療[3]。納武利尤單抗為腫瘤免疫療法藥物PD-1 抑制劑，逐漸應用于臨床[4]。研究報道[5]，納武利尤單抗聯合培美曲塞治療肺癌能使患者生存獲益。既往研究[6]顯示，晚期NSCLC 患者外周血中轉化生長因子1（transforming growth factor 1，TGF-1）與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平與臨床療效相關，能夠作為患者療效和預后的評估指標。為了探討在培美曲塞維持化療基礎上加用納武利尤單抗能否增強對晚期NSCLC患者的治療效果，本研究觀察納武利尤單抗聯合培美曲塞治療老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC 的臨床療效，及其對循環血內TGF- 1 與VEGF 表達的影響，以期為其在臨床上推廣應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經南通市腫瘤醫院醫學倫理委員會批準（批準號ZLC-CCZ15216），選取2018年9月—2019年9月于南通市腫瘤醫院收治的老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者96 例，隨機分為觀察組（ =48）與對照組（ =48）。2 組一般資料差異無統計學意義0.05）。見表1。

表1 2 組患者的一般資料比較

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）NSCLC 經組織學明確診斷[7]，患者無基因突變；（2）腫瘤TNM 分期為Ⅲb～Ⅳ期；（3）有可測量癌灶；納入本次研究前經GP 化療方案干預4 個周期獲益；（4）血常規正常；（5）卡氏評分≥70 分；（6）預計生存期＞3 個月；（7）年齡60～80 歲；（8）非過敏體質；（9）無免疫性疾病；（10）患者年齡≥60 歲；（11）知曉本研究，簽署知情同意書。符合以上全部標準的患者納入本研究。排除標準：（1）合并精神疾病；（2）病歷資料不完整；（3）隨訪期間失訪；（4）合并其他腫瘤；（5）肝、腎功能及凝血功能障礙；（6）腦轉移；（7）心電圖異常；（8）有化療禁忌；（9）合并支氣管哮喘、肺纖維化和慢阻肺等肺部疾病。具有上述任1 項標準的患者不納入本研究。

1.3 治療方法 對照組患者予以培美曲塞治療（江蘇豪森藥業集團有限公司，批準文號H20093996，規格0.2 g），500 mg/m2，靜脈滴注，每3 周給藥1 次。觀察組在與對照組患者相同的治療基礎上予納武利尤單抗注射液（上藥控股有限公司，批準文號S20180014，規格40 mg/4 mL），3 mg/kg，靜脈滴注，每2 周給藥1 次。2 組均給藥至患者出現不耐受或病情進展為止。

1.4 觀察指標與方法（1）療效：依據既往發表的《實體瘤的療效評價標準》[8]分為疾病完全緩解（complete remission，CR）、疾病病情穩定（Stable condition，SD）、疾病病情進展（Progressive Disease，PD）及部分緩解（Partial remission，PR），RR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。（2）循環血內TGF- 1 與VEGF 表達水平：治療前、后，空腹采集患者外周循環靜脈血3 mL，靜置0.5 h，3 000 r/min 離心10 min，分離血清，用酶聯免疫吸附法測定TGF- 1 與VEGF 表達水平。TGF-1 試劑盒購自江西江藍純生物試劑有限公司，VEGF試劑盒購自江西艾博因生物科技有限公司；352 型酶標儀系北京普天新橋技術有限公司產品。（3）生存情況：治療結束后每隔3 個月進行電話隨訪，記錄患者生存時間，隨訪2年。（4）不良反應：依據抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準（WHO 標準）[9]，將不良反應分為0～Ⅳ級。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析。以均數±標準差（）表示正態分布且方差齊性的計量資料，2 組間比較行獨立樣本 檢驗，組內比較用配對樣本 檢驗。以例數和百分率表示計數資料，采用2檢驗。生存情況組間比較采用Log-Rank2檢驗。＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床療效比較 觀察組患者RR 和DCR 值均顯著高于對照組＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者的RR 和DCR 比較

2.2 2 組血清TGF- 1 和VEGF 水平比較 治療前，2 組患者血清TGF- 1 和VEGF 水平差異無統計學意義0.05）；治療后，2 組患者血清TGF- 1 和VEGF水平低于同組較治療前0.05），而觀察組血清TGF-1 和VEGF 水平明顯低于對照組0.05）。見圖1。

圖1 治療前后2 組患者血清TGF- 1 與VEGF 水平比較

2.3 2 組中位生存時間比較 觀察組中位生存時間[22個月（20.8～24 個月）] 明顯長于對照組[18 個月（16.5～20.5 個月）]＜0.05）。

2.4 2 組不良反應比較 2 組患者的不良反應差異均無統計學意義0.05）。見表3。

表3 比較2 組不良反應（例）

3 討論

培美曲塞為多靶點抗葉酸制劑，其抗腫瘤機制為破壞細胞內葉酸依賴性的代謝過程，抑制嘧啶和嘌呤合成，阻止細胞復制環節，使細胞分裂停止于S 期[10]。既往研究已證實[11]，培美曲塞作為二線化療藥物，對肺癌、胰腺癌和乳腺癌等腫瘤有一定的療效。2009年非小細胞肺癌診療指南推薦，對于一線含鉑類方案化療后獲益患者，可采用培美曲塞維持化療至NSCLC進展[12]。生物細胞免疫治療是1 個經自身淋巴免疫細胞將癌細胞殺死和對機體免疫功能予以調節的治療過程[13]。納武利尤單抗是1 種抗PD-1 單克隆抗體，為首個被批準用于治療晚期NSCLC 的免疫檢查點抑制劑，于2018年在中國上市，臨床上適用于接受過含鉑化療方案治療后病情進展或不能耐受的轉移性或局部晚期NSCLC 患者[14]。納武利尤單抗能與PD-1 受體充分結合，阻止癌細胞與T 細胞結合，提高T 細胞對癌細胞的識別能力并將其清除，繼而恢復機體抗腫瘤免疫反應。納武利尤單抗無論單獨治療，還是聯合其他藥物治療，臨床試驗均提示患者可從中獲益[15]。本次研究顯示，觀察組RR 和DCR 均顯著高于對照組，2 組胃腸道反應、血小板減少、轉氨酶升高、白細胞減少和骨髓抑制等不良反應發生率差異均無統計學意義，提示納武利尤單抗聯合培美曲塞治療老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC 患者有較好的有效性以及安全性。此外，觀察組中位生存時間顯著高于對照組，提示納武利尤單抗聯合培美曲塞有助于延長老年Ⅲb～Ⅳ期N SCLC 患者的生存期，改善其預后水平。Borghaei 等[16]的研究表明，納武利尤單抗治療組患者的1年無進展生存率（19%）顯著高于多西他賽治療組（8%）。Kanda等[17]研究顯示，納武利尤單抗與化療聯合治療對晚期NSCLC 具有良好的抗腫瘤效果，患者生存率提高。本研究結果與此報道相符。

TGF- 1 為多功能細胞因子，可抑制T/B 淋巴細胞活化，減弱機體對腫瘤免疫監控效應，在各種惡性腫瘤發病過程中起重要作用[18]。VEGF 為促血管內皮細胞生長因子，具有促進血管內皮細胞遷移和促使血管形成等作用，可參與肝癌、胃癌和肺癌等腫瘤發生和發展[19]。本研究發現，治療后2 組TGF- 1 與VEGF表達水平較同組治療前下降，觀察組TGF- 1 與VEGF水平明顯低于對照組。報道顯示[20]，腫瘤細胞內TGF-1 高表達與患者淋巴結轉移和微血管新生有關，提示TGF- 1 可能通過調節VEGF表達促使腫瘤血管生成，使癌細胞更易于經血液途徑發生浸潤和擴散，進而導致其增殖和轉移。本研究結果提示，納武利尤單抗聯合培美曲塞能夠下調老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC 患者循環血內TGF- 1 與VEGF 表達水平，延緩病情進展。其可能的機制為臨床治療獲益時，腫瘤負荷變小，腫瘤細胞TGF- 1 分泌量減少，同時腫瘤血管生成受到抑制，循環血內VEGF 表達水平也相應降低。

綜上所述，納武利尤單抗聯合培美曲塞治療老年Ⅲb～Ⅳ期NSCLC 患者有較好的有效性、安全性，能夠下調循環血內TGF- 1 與VEGF 表達，延長患者生存時間。但其聯合用藥的機制，有待進一步探討分析。