放療在彌漫大B細胞淋巴瘤老年患者中的療效分析

沈倩雯，施展，姚曄

1. 復旦大學附屬華東醫院放療科，上海200040；2. 復旦大學附屬華東醫院腫瘤內科，上海200040

非霍奇金淋巴瘤在老年人群中的發病呈上升趨勢[1]。彌漫大B 細胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma，DLBCL）是其中最常見的類型。由于靶向免疫化療聯合方案的出現，DLBCL 患者的療效不斷提升。代表局部治療的放射治療的地位逐漸下降[2]。然而，老年患者由于普遍存在合并疾病，各臟器功能下降，藥物代謝能力差，對于系統性藥物治療的耐受性差，從而影響了總體療效。甚至有一些老年患者完全無法接受化療。并且，在老年DLBCL 中，多數起病時即為III～IV 期。故而這一人群即使接受了化療，其后出現復發及對化療不敏感病例的比率比年輕患者更大[3]。因此相對于年輕患者，老年DLBCL 可能更需要放療的介入。臨床上針對老年DLBCL 放療價值的數據非常缺乏。本文回顧性分析≥75 歲老年患者放療的療效、不良反應數據，明確以全身治療為主流的當下，放療在老年DLBCL 中的應用價值。

1 材料及方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年9月-2019年9月復旦大學附屬華東醫院收治的年齡≥75 歲，經病理活檢確診為DLBCL 的患者的臨床資料。入組患者為初治時即無法耐受化療，或者經過靶向-化療后由臨床醫師認定為病灶殘留、復發，且短期內無法再次耐受化療者。復發定義為在誘導化療達到完全緩解后，再次出現的影像學或病理學證實的任何部位新發疾病。罹患其他惡性腫瘤病史以及診斷為原發中樞神經系統淋巴瘤、外周皮膚淋巴瘤者出組。根據患者臨床資料（見表1）和隨訪記錄進行回顧性分析?；颊叩暮喜Y情況記錄參考改良疾病累計評分表（Modified-Cumulative Illness Rating Scale，M-CIRS），各系統合并癥根據嚴重程度被計算為0～4 分[4]。本研究末次隨訪時間為2020年2月1日。

1.2 放療技術及靶區勾畫 患者取合適體位固定，行CT 模擬定位，由有經驗的臨床醫師勾畫靶區以及危及器官。靶區為累及野，GTV 定義為臨床已知腫瘤區域。CTV 為GTV 及其相鄰的解剖結構。原發灶CTV基礎上外放5～8 mm 構成PTV。放療采用三維適形(three dimentional conformal therapy，3DCRT) 或調強放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）技術照射。收集患者的劑量體積直方圖，使用物理劑量學分析靶區覆蓋情況，包括：最小劑量(Dmin)、最高劑量(Dmax)、平均計量(Dmean)、V95%、V90%、V105%、V110% (接受X%處方劑量的體積百分數)，適形指數和均一性指數。

1.3 隨訪方法 通過放療后1月～3月間的臨床檢查記錄、影像學檢查（CT、PET-CT、MRI 等）對患者進行療效評估。療效評價參考WHO 認定的完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩定(stable disease, SD)、疾病進展(progressive disease，PD) 標準[5]。放療不良反應根據CTCAE 3.0 標準分級進行。患者的癥狀緩解情況在放療完成后至少1月后隨訪時臨床記錄。

總生存期（Overall Survival, OS）定義為放療開始至任何原因導致死亡的時間。局部控制率（Local Control Rate, LCR）定義為無野內或邊緣復發情況發生的比率。無事件發生率(Event free rates，EFS) 定義為從放療結束那天開始至任何原因死亡或發生照射野局部及遠處的疾病進展的時間。

1.4 統計學分析 采用SPSS13.0 統計學軟件進行數據分析。計數資料采用例和百分率表示，行卡方檢驗。多因素分析采用COX 模型。生存分析采用Kaplan-Meier 方法。生存曲線間比較使用log-rank test。以＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例特點 2010年9月-2019年9月，由復旦大學附屬華東醫院收治75 歲以上DLBCL 患者70 例。剔除化療后評價為CR，放療目的為預防性放療的患者和原發中樞神經系統或皮膚的DLBCL。最終48 例納入本研究分析?；颊叻暖熼_始前的病例特點見表1。

表1 患者一般資料

48 例患者年齡75～94 歲，中位年齡81 歲。III～IV 期的患者占多數（62.5%）。美國國家癌癥-預后指數（National Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index ，NCCN-IPI）[13]≥6 分的高?；颊哒?9.2%。大腫塊患者占16.7%。94%的患者治療前至少有一種合并疾病。M-CIRS≥6 的患者占62.5%。常見的合并疾病為：心臟疾病、高血壓、慢性肺部疾病、II 型糖尿病、肝腎功能損害。

2.2 治療情況 6 例患者初治時即高齡且有嚴重的合并疾病故而無法化療。8 例患者為化療后再次復發。34例患者化療后殘留（化療后評估為PR 的有16 例；SD的有8 例；PD 的有10 例）。這些患者均被認定為不適合再行化療。全組患者放療開始前接受的化療療程中位數為6 療程（0～8 療程），使用的化療方案包括R-miniCHOP,、MINE、DICE、GMOX 方案。只有14.6%的患者接受了2 線及以上方案的化療。放療開始前，患者的主要癥狀見表2。其中最常見的癥狀為疼痛67%，食欲下降63%和壓迫癥狀50%。放療靶區中位處方劑量為36 Gy（30～45 Gy），1.8～2 Gy/次，每周5 d 照射。

表2 癥狀緩解情況

全組中20 例使用三維適形(3DCRT) 技術，28例使用調強放療(IMRT) 技術。就95%處方劑量的靶區覆蓋情況（V95%）而言，IMRT 組優于3DCRT 組（[96.1±13.5）% （85.4±28.1）%，=0.03]。其余劑量學數據，如：V90%、V105%、V10%、適形指數和均一性指數等，2 組間對比差異無統計學意義。

2.3 放療局部療效及急性不良反應 全組中位隨訪時間28.5 個月（9.1～106.1 個月）。截至末次隨訪日期，已有40 例(83%) 患者觀察到疾病終點。48 例患者中有8 例進行了2 個部位放療，6 例進行了3 個部位。總共進行了68 個部位的放療。放療后療效評價：CR38.2%，PR 52.9%，SD8.8%，PD 0%。放療的有效率為91.1%（CR+PR）。評價為有效的患者中僅4 例在之后的隨訪中有出現野內及野邊緣進展（局控持續時間12～16 個月）。2年局部控制率為91.7%。全組患者放療結束后，18 例（37.5%）的患者在隨訪中出現遠處進展。放療結束至出現遠處進展的中位時間間隔為3 個月（0.5～20 個月）。

放療后患者癥狀的改善情況見表2。80%的患者有癥狀改善，最明顯的是疼痛及壓迫性癥狀（因腫塊壓迫引起的吞咽障礙、下肢水腫、呼吸困難）的改善。III 度以上急性放療不良反應比率為8%，主要為急性黏膜炎。該類反應在接受對癥支持治療后均得到緩解。

2.4 OS、EFS 及影響因素 全組48 例患者放療后1年及2年OS 分別為61.3%和42.8%，1年及2年的EFS分別為48.9%和38.9%，見圖1。多因素分析顯示，與放療后EFS獨立相關的兩個因素為放療前的化療療效[化療不敏感組(化療后SD/PD) 對比其他組（化療后PR/復發/未化療）的1年EFS 分別為29.6% 60%，=0.038]；以及放療前殘留腫塊大?。[塊≥5 cm 組和腫塊＜5 cm 組1年EFS 分別為12.5% 67%，0.000）。見圖2。腫塊≥5 cm 組中，88%的患者在放療后3 個月內出現遠處進展或死亡事件。

圖1 全組患者的總生存OS 及無事件生存EFS

圖2 EFS 的影響因素

3 討論

老年淋巴瘤的治療困難重重。多數患者因合并疾病及年齡因素導致預期壽命短，其主要治療目的為減輕癥狀的同時盡量延長生存期。于此同時，無法耐受足量足療程的化療導致患者疾病控制率明顯低于年輕患者，難以控制的疾病進展仍然是其最主要的死因[6]。在此背景下，作為局部治療的放療在此類患者中存在很重要的價值[7]。然而，針≥75 歲老年患者的放療療效數據極其少見。

本研究中94%的患者至少有一項合并疾病，MCIRS≥6 分者高達62.5%，在前期化療中觀察到大量不良反應（骨髓抑制、肺炎等），有些甚至于在初治時即完全無法耐受化療。因此老年患者的化療方案更個體化，藥物減量和療程延長時有發生[8]。于此同時，老年患者不能像年輕者那樣，在治療失敗時更換多線的化療方案。本研究中只有14.6%的患者接受了2 線及以上方案的化療。上述原因共同導致老年DLBCL患者更容易出現腫塊殘留、難治、復發。其中很多患者伴隨著大腫塊及局部癥狀（疼痛紅腫，壓迫等），成為局部放療的指針。

全組老年患者對放療的總體有效率（CR+PR）達到91.1%。Furlan C 等[9]使用2 Gy×2 次的低劑量放療對全年齡DLBCL 進行放療。并發現大腫塊是影響放療反應率的主要因素。與之相比，本研究中的大腫塊患者對于放療的總體反應率仍然很高，說明對于大腫塊患者采用較高的放療劑量可能得到更好的局部反應率。但值得注意的是，放療前腫塊≥5 cm 的患者即使放療后局部退縮明顯，絕大多數在放療后3 個月內會快速地出現遠處進展。由于老年患者再次接受全身治療的可能性低，導致這類患者的預后極差，本研究中也有患者死于進展后再次化療引起的毒性反應。此外，就放療技術而言，本研究對IMRT 組和3DCRT 組進行了劑量學分析。IMRT 組僅V95%體現出了微弱優勢。但并不能影響放療反應率及局控率。最終認為由于所需的放療總劑量不高，在放療中使用IMRT 技術未能顯示出好于3DCRT 的趨勢。

本研究中，對化療不敏感的患者，其EFS 也遠差于其他患者?；煵幻舾幸话惚欢x為放療前的化療評價為腫塊退縮＜50%[10]。這類患者中的大多數在一年內即出現局部或遠處進展。Tseng YD 等[11]也提到了這一現象，并且發現即使增加劑量至50Gy, 1/3 患者在放療后仍有復發。原因可能是對化療抵抗的腫瘤對于放療也同樣敏感性差。有研究考慮增加同步化療解決這一問題。但老年患者并不能夠耐受這樣的治療強度。

在之前的研究中發現腫瘤亞型：生發中心型、活化b 細胞型和未分類型[12]，以及最新的NCCN-IPI 可能對預測化療后的生存情況有關[13]。但其在放療中的預后價值研究的不多[9]。本研究中，并未發現這兩者與放療反應率、局控率以及放療后EFS 有關，這可能于本研究病例數不足以及患者都病期普遍較晚有關。

本研究展示了中等劑量（30～40 Gy）放療對于老年DLBCL 的高反應率（91.1%）和高局控率（2 yLCR 91.7%）。放療后患者癥狀明顯緩解, 不良反應率低。與此同時，對于化療不敏感的患者以及腫塊≥5 cm 的患者，即使放療后能得到不錯的反應率及局控，其總體預后仍然很差。對于這類高齡患者，在化療顯示療效不佳時盡早使用放療或者放療后增加不良反應低的全身治療例如減量化療或免疫治療，是否能得到更好的療效值得后續探討。與之相比，其他腫瘤負荷較小的高齡DLBCL患者在放療后可以有不錯的生存。本研究中26%的死亡患者最終死因并非腫瘤及其治療相關因素。因此在老年患者中，放療十分值得考慮。

綜上所述，中等劑量的放療對于不能耐受化療的DLBCL 老年患者有良好的反應率，癥狀緩解率，且不良反應低。對于化療后不敏感及腫塊殘留≥5 cm 老年患者，局部放療效果差，需要探討更好的全身治療策略。