2型糖尿病患者腎糖閾的性別差異及相關(guān)因素分析

申金付 張學(xué)輝 霍琴琴 張夢潔 馮雙雙 蔣瑞妹

中國正常成人腎糖閾(renal glucose threshold, RT)的范圍8.9～10 mmol/L，腎臟葡萄糖重吸收極限量男性375 mg/min，女性300 mg/min，腎小球?yàn)V葡萄糖男女相當(dāng)，RT是超過腎臟最大葡萄糖重吸收能力的血漿葡萄糖濃度，換言之，正常成人男性的RT應(yīng)該高于女性。然而，2008年國外研究提出2型糖尿病的“八重驟”機(jī)制，最新提出“2型糖尿病患者腎糖閾升高學(xué)說”是其之一。此學(xué)說提出后，腎臟與2型糖尿病的糖代謝關(guān)系研究倍受關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的RT升高。2型糖尿病男女患者的腎糖閾是否不同，尚未檢索到相關(guān)研究。本研究主要探討2型糖尿病患者的RT的特點(diǎn)，以及是否有性別差異，期望能為2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年11月至2020年2月在阜陽市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院診治的114例2型糖尿病患者，分為男性組與女性組，每組57例。年齡24～79歲，平均(55.40±12.92)歲。公式法計(jì)算得到患者的RT，比較分析RT的影響因素。且符合如下入選標(biāo)準(zhǔn)：①2型糖尿病患者均符合《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)；②內(nèi)生肌酐清除率 (endogenous creatinine clearance,eGFR)正常，24 h尿糖>0.5 g等符合RT計(jì)算條件；③1個(gè)月未服用增加或減少排尿糖的藥物，及影響尿糖檢查的藥物；④入院3個(gè)月內(nèi)無急性疾病、感染、外傷及手術(shù)等應(yīng)激性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非2型糖尿病；②eGFR≤90 mL/min；③2型糖尿病的急性并發(fā)癥及嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥；④急性心腦血管等疾病；⑤自身免疫性疾病、腫瘤等；⑥不能配合完成研究的患者。

本研究2型糖尿病患者的腎糖閾為分高、正常和低3個(gè)等級(jí)，即高腎糖閾(RT>10 mmol/L)、正常腎糖閾(8.9～10.0 mmol/ L)和低腎糖閾(RT<8.9 mmol/L)，分級(jí)按照我國正常成人RT值8.9～10 mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者對(duì)于本研究均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 受試者的資料均由專人收集，主要包括患者年齡、性別、糖尿病病程、用藥史及既往病史，及糖尿病急慢性并發(fā)癥及合并癥等篩查。入院后受試者按糖尿病統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)：飲食、運(yùn)動(dòng)、降糖方案及動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測等等。

1.2.2 檢驗(yàn)與檢查 次日空腹排便后，測量身高、體重，并計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)；空腹靜脈采血送檢，包括空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、三酰甘油(triglycerides,TG)、總膽固醇(cholesterol,CHO)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、尿酸(uric acid,UA)、空腹C肽(fasting C peptide,FCP)及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)；糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)；血常規(guī)。次日起開始留取24 h尿送檢，包括24 h尿蛋白、24 h尿糖及尿微量白蛋白；同步時(shí)間用拜耳公司動(dòng)態(tài)血糖檢測系統(tǒng)(continuous glucose detection system,CGMS)監(jiān)測的患者日血糖平均值(mean blood glucose,MBG)。另外TBIL 、ALT、CRP及血常規(guī)檢驗(yàn)僅為篩查患者能否入組用。

1.2.3 RT計(jì)算 ①eGFR計(jì)算采用Peking公式，女性：175×Scr×年齡×0.79，男性：175×Scr×年齡,采用此公式的軟件計(jì)算。入組的患者eGFR均大于90 mL/min。②RT公式法：24 h尿糖(mg/min)=eGFR(dL/min)×[MBG(mg/mL)-RT(mg/mL)]，因入組患者24 h尿糖均在0.5 g以上，滿足公式條件，計(jì)算出患者的RT值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 114例2型糖尿病患者RT值的范圍5.27 ～16.04 mmol/L，平均(11.25±2.68)mmol/L。兩組患者的RT值、RT分類、年齡、病程、LDL-C、HDL-C及MBG進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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<0.05)；FBG、HbA1c、FCP、CHO、TG、SCr、UA、24h尿糖等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

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>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 RT值的多元線性回歸分析 以2型糖尿病患者RT值為因變量，以性別(男性=0，女性=1)、年齡、病程、BMI、高血壓史(無=0，有=1)、FCP、HbA1c及UA為自變量，采用逐步回歸法篩選自變量，結(jié)果顯示，BMI、HbA1c和性別是2型糖尿病患者RT值的影響因素(

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< 0.05)。見表2。以男性2型糖尿病患者RT值為因變量，以年齡、病程、BMI、高血壓史(無=0，有=1)、FCP、HbA1c及UA為自變量，采用逐步回歸法篩選自變量，結(jié)果顯示，BMI和HbA1c是男性2型糖尿病患者RT值的影響因素(

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<0.05)。見表3。以女性2型糖尿病患者RT值為因變量，以年齡、病程、BMI、高血壓史(無=0，有=1)、FCP、HbA1c及UA為自變量，采用逐步回歸法篩選自變量，結(jié)果顯示，BMI是女性2型糖尿病患者RT值的影響因素(

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<0.05)。見表4。

表2 2型糖尿病患者RTG影響因素的線性回歸分析

表3 男性2型糖尿病患者RTG影響因素的線性回歸分析

表4 女性2型糖尿病患者RTG影響因素的線性回歸分析

3 討論

腎臟通過腎小球的葡萄糖過濾和腎小管的重吸收參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)解作用，正常成人每天腎小球過濾約180 g葡萄糖，這些葡萄糖都被近端小管重新吸收。RT是指超過人體腎小管葡萄糖重吸收最大能力的血漿葡萄糖濃度。2型糖尿病患者RT升高的觀點(diǎn)逐漸被認(rèn)可，然而2型糖尿病患者RT的范圍報(bào)道不一，本研究提示，2型糖尿病患者RT值平均為(11.25±2.68)mmol/L，高于正常人水平。2型糖尿病患者RT機(jī)制尚不清楚，研究認(rèn)為腎小球?yàn)V液中葡萄糖的重吸收是通過近曲小管中的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLT) 實(shí)現(xiàn)的,大約90%的葡萄糖被SGLT2重新吸收,余10%的葡萄糖重吸收是由SGLT1介導(dǎo)的,2型糖尿病患者SGLT2表達(dá)增加。主要針對(duì)SGLT2的降糖藥很快應(yīng)用于臨床，使用SGLT2抑制劑治療的2型糖尿病患者RT值降低約20 mg/dL，有降血糖、血壓及減輕體重等作用。

2型糖尿病患者的RT還是有個(gè)體差異的，研究顯示，2型糖尿病患者的RT平均值升高，但并不是所有患者的RT均升高。本研究提示，2型糖尿病患者的RT有高、正常和低3類，且男性高腎糖閾的比例明顯少于女性；另外男性患者的RT值明顯低于女性患者，因此，2型糖尿病患者的RT值可能有個(gè)體差異和性別差異。本研究RT線性回歸分析示，性別、BMI和HbA1c是2型糖尿病患者RT的影響因素。BMI和HbA1c影響2型糖尿病患者RT值的可能機(jī)制：肥胖不僅增加腎小球葡萄糖濾過，腎小管重吸收葡萄糖增加更明顯，腎臟排糖能力降低與體質(zhì)量增加可能形成惡性循環(huán)；濃度越高的葡萄糖更加刺激腎小管上皮細(xì)胞SGLT-2的表達(dá)增加，致腎小管葡萄糖重吸收增加，腎臟葡萄糖過濾和吸收均受到影響。

本研究提示，性別是2型糖尿病患者RT的影響因素，BMI和HbA1c是男性2型糖尿病患者RT，BMI是女性患者的影響因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示中國2型糖尿病患病率無明顯性別差異，但部分年齡段患病率還是有性別不同，特別女性60歲之后患病率明顯上升，本研究女性RT值高于男性的結(jié)果或許有助于此年齡段后女性糖尿病患病率明顯增加原因的解釋。另外，妊娠期女性的RT降低，推測女性性激素的變化可能是2型糖尿病發(fā)生的原因之一。因此，本研究提示2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，腎糖閾的變化僅是2型糖尿病的發(fā)生機(jī)制之一。

綜上所述，腎糖閾升高是2型糖尿病機(jī)制之一，SGLT2抑制劑藥物可在降糖及心腎等多方面獲益，本研究或許為2型糖尿病機(jī)制的探討及SGLT2抑制劑適應(yīng)人群的篩查提供幫助。當(dāng)然，本研究樣本量少，非RT“金標(biāo)準(zhǔn)”法，期待多中心大樣本的研究。