胎齡小于32周的極/超低出生體質量兒支氣管肺發育不良及嚴重程度危險因素分析

朱克然 周登余 王琍琍

支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)除早產是其最主要的病因外，其他病因包括產前感染、機械通氣、宿主抗氧化防御能力下降、動脈導管未閉、產后感染等，但對于胎齡小于32周的極/超低出生體質量兒的BPD病因研究較少。BPD會引起呼吸系統疾病，如支氣管炎、肺炎、喘息等呼吸道疾病，也可引起神經系統后遺癥，如神經系統發育落后、認知功能障礙；中重度BPD會加重腦白質發育不良及腦干聽覺電位損傷。本研究回顧性分析2019年1月至2021年1月入住安徽醫科大學第一附屬醫院新生兒科重癥監護室(neonatal intensive care unit,NICU)的胎齡小于32周的極/超低出生體質量兒，通過分析圍產期因素以探討影響患兒BPD及其嚴重程度的高危因素，為減少BPD的發生、減輕BPD嚴重程度提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2021年1月于安徽醫科大學第一附屬醫院NICU住院的130例胎齡小于32周的極/超低出生體質量兒，其中BPD 54例，非BPD76例。54例BPD患兒中，輕度BPD患兒43例，中重度BPD患兒11例(中度BPD 10例，重度BPD 1例)。其中男性75例，女性55例，出生體質量為600～1 490 g，胎齡24周～31周。

診斷標準：BPD診斷標準按照第四版《實用新生兒科學》及早產兒支氣管肺發育不良管理專家共識：對氧依賴，吸入氧濃度>21%，吸氧時間>28天。BPD嚴重程度參考文獻[5]的標準，即對于胎齡小于32周的早產兒，生后累計用氧28天，然后根據校正胎齡36周時對氧的需求：輕度，未用氧；中度：吸入氧濃度<30%；重度：吸入氧濃度≥30%，或需要正壓通氣及機械通氣。

納入標準：①于安徽醫科大學第一附屬醫院新生兒科NICU住院的胎齡<32周、出生體質量<1 500 g的早產兒；②住院時間超過28天。排除標準：①合并先天性肺發育不良的患兒；②合并嚴重的先天性心臟病的患兒；③生后未滿28天死亡或放棄治療的患兒；④合并遺傳代謝性疾病、基因染色體疾病等。

1.2 方法 搜集符合納入標準新生兒的圍產期因素。孕母因素包括是否使用產前激素、生產方式、是否試管嬰兒、是否多胎、是否初產婦、產婦年齡，是否合并重度子癇前期、絨毛膜羊膜炎、陰道流液、羊水污染、產前發熱、胎膜早破(≥18 h)；新生兒因素包括胎齡、出生體質量、Apgar評分、性別、首選通氣模式、機械通氣時間、無創通氣時間、是否使用INSURE技術、激素使用劑量、用氧時間、是否使用肺表面活性物質、是否使用咖啡因、是否有動脈導管開放、是否新生兒敗血癥、新生兒肺炎。

2 結果

2.1 BPD組和nBPD組圍產期因素比較 兩組在胎齡、出生體質量、Apgar 1分鐘和Apgar 5分鐘評分、首選通氣模式、機械通氣時間、是否采用INSURE技術、用氧時間、是否有動脈導管開放等方面比較，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 BPD組及nBPD組圍產期因素比較

2.2 輕度BPD組和中重度BPD組圍產期因素比較 兩組在胎齡、Apgar 1分鐘和Apgar 5分鐘評分、機械通氣時間、用氧時間等方面比較，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 輕度BPD組和中重度BPD組圍產期因素比較

續表2

2.3 影響患兒BPD及其嚴重程度危險因素的logistic回歸分析 將表1差異有統計學意義的因素作為自變量[有無動脈導管開放(0=無，1=有)、初始機械通氣(0=無，1=有)、是否使用INSURE技術(0=無，1=有)]，胎齡、出生體質量、Apgar 1分鐘和Apgar 5分鐘評分、機械通氣時間、用氧時間為連續變量，將有無支氣管肺發育不良作為因變量(0=無，1=有)進行logistic回歸分析，結果顯示，胎齡小、機械通氣時間長、用氧時間長、未采用INSURE技術是患兒發生BPD的危險因素。見表3。

將表2差異有統計學意義的因素作為自變量(胎齡、Apgar 1分鐘評分、Apgar 5分鐘評分、機械通氣時間、用氧時間均為連續變量),將BPD嚴重程度作為因變量(0=輕度，1=中重度)進行logistic回歸分析,結果顯示，機械通氣時間和用氧時間長是BPD患兒嚴重程度的危險因素。見表4。

表3 影響患兒BPD的logistic回歸分析

表4 影響患兒BPD嚴重程度的logistic回歸分析

3 討論

近年來，隨著新生兒重癥監護的發展、肺表面活性物質應用及呼吸機的發展，越來越多的極/超低出生體質量早產兒得到救治，但此類患兒的并發癥也不容忽視。其中BPD會給早產兒帶來脫機脫氧困難、生長發育落后及神經系統和呼吸系統遠期后遺癥。本研究通過回顧性分析小于32周的極/超低出生體質量兒BPD及其嚴重程度的圍產期因素，得出以下結論：胎齡小、未采用INSURE技術、機械通氣時間及用氧時間長是此類患兒發生BPD的危險因素；機械通氣時間和用氧時間長是BPD患兒嚴重程度的危險因素。

本研究研究對象為胎齡小于32周的極/超低出生體質量兒，仍然得出胎齡是影響BPD的危險因素這一結論。人類的肺發育經歷胚胎期、腺樣體期、小管期、囊泡期、肺泡期。胎齡越小，出現BPD的概率越大。武慧等通過研究胎齡小于34周的極低出生體質量兒發現，胎齡小于30周，體質量小于1 000g是發生BPD的高危因素。本文研究對象是胎齡小于32周的極/超低出生體質量兒，在logistic回歸分析中胎齡是BPD的保護因素(

OR

=0.110，95%CI:0.007～0.638)，與上述研究結論具有一致性。因此，即使對于胎齡小于32周的極/超低出生體質量兒，延長胎兒宮內發育時間，對肺泡發育成熟、減少BPD發生意義重大。

本研究發現在影響BPD的危險因素中，用氧時間為危險因素。氧氣造成的氧化應激損傷，通常會和機械通氣的容量及壓力傷協同作用，引起機體無菌性炎性反應，造成肺泡的單一化、肺血管畸形及肺間質的纖維化，加重早產兒肺損傷。Wai等研究表明，早產兒出生后14天的氧供給量是發生BPD及死亡的危險因素之一。本研究的研究對象為胎齡小于32周的極/超低出生體質量兒，大多數患兒的肺泡發育階段仍屬于囊泡期，因此合理用氧，控制用氧時間對促進患兒肺泡的正常發育，減少疾病的發生意義重大。

本研究發現機械通氣時間是BPD的危險因素。機械通氣會激活炎性通路，加重已有的損傷如宮內感染、絨毛膜羊膜炎等；而持續暴露于容量壓力會繼續加重肺部損傷。在BPD大鼠模型中，通過阻斷多發性炎性反應路徑(粒細胞募集、炎性因子、前列腺素、氧化因子等)，可以防止肺泡的單一化,對肺泡微血管具有保護性作用。因此減少機械通氣可以減輕炎性因子反應，從而減少BPD的發生。有學者通過多中心回顧性研究分析極低和超低出生體質量兒BPD的危險因素，發現傳統的機械通氣是BPD的高危因素，減少有創的機械通氣使用率及使用時間可以減少BPD的發生。本研究納入了是否采用INSURE技術的因素，發現未使用INSURE技術是BPD的危險因素。進一步說明，優先采用無創通氣、減少機械通氣時間可以有效減少BPD的發生。

本研究發現，機械通氣時間和用氧時間長是BPD患兒嚴重程度的危險因素。吳運芹等研究發現，機械通氣時間≥7天是超低出生體質量兒發生重度BPD的高危因素。還有研究在調整其他納入因素后，仍發現機械通氣時間是中重度BPD的高危因素。Saugstad闡述了氧化應激與BPD的相關性；Mobius等通過實驗證明了長時間的用氧可能通過損害肺部的間充質干細胞，引起BPD的發生。本研究單因素分析中，發現BPD中重度組的機械通氣時間和用氧時間分別大于10 d和30 d，且與BPD輕度組差異顯著，提示長時間的機械通氣時間和用氧時間會造成支氣管肺發育不良疾病的進一步惡化進展。

綜上所述，胎齡小、未采用INSURE技術、長時間的機械通氣及用氧是患兒發生BPD的危險因素；且機械通氣時間和用氧時間是患兒BPD嚴重程度的危險因素。因此，對于胎齡小于32周的極/超低出生體質量兒，應盡可能延長宮內發育時間，出生后如需呼吸支持，應采取INSURE技術，盡量減少機械通氣及用氧時間，對減少BPD發生、減輕其嚴重程度具有重要的作用。本研究為單中心、回顧性研究，樣本量較少，后期應行多中心、前瞻性、大樣本量研究進一步探討影響BPD及其嚴重程度的危險因素，為指導臨床工作提供依據。