自發性基底節腦出血患者早期血腫擴大列線圖模型的構建與驗證

劉艷華 郭 力 張作慧 劉永海

自發性腦出血(spontaneous intracerebral hemorrhage, sICH)是指非外傷引起的顱內動脈、靜脈或毛細血管自發性破裂出血，占所有腦卒中類型的10%～20%，30%～50%的腦卒中患者會在第一個月內死亡，僅有12%～39%的患者有獨立生活能力。近年來研究發現，早期血腫擴大是sICH患者神經功能惡化和預后不良的獨立預測因子，一旦發生血腫擴大，治療方法極為有限。對于自發性腦出血血腫擴大的預測，Sakuta等于2018年提出的腦出血血腫擴大預測量表較為簡單，未包括頭顱CT等影像學資料，臨床有效性有待進一步證實；Miyahara 等在2018年提出的自發性腦出血后血腫擴大和神經功能惡化評分較為全面可靠，但內容繁瑣、主觀性較強，不利于迅速制定臨床策略。鑒于此，本研究收集259例自發性基底節腦出血(spontaneous basal ganglia Intracerebral hemorrhage，sBGICH)患者臨床資料，通過單、多因素分析患者早期血腫擴大的危險因素并構建多維、可視化的預測模型，以期個體化預測sBGICH患者早期血腫擴大的發生風險，為疾病早期干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月至2020年10月徐州醫科大學附屬醫院收治的259例sBGICH患者臨床資料，其中男性137例，女性122例；年齡42～91歲，平均(64.38±10.41)歲。

納入標準：①發病后6 h內收住院，入院時完成頭顱CT檢查且發病24 h內行頭顱CT復查者；②所有患者均符合《成人自發性腦出血診斷標準》，部位為基底節區。排除標準：①繼發性腦出血患者，如外傷、動脈瘤破裂、腦梗死后腦出血轉化、煙霧病、瘤卒中、動靜脈畸形、凝血功能異常、發病前應用抗凝或抗血小板藥物者；②臨床資料不完整者。本研究納入的259例sBGICH患者，以血腫在發病24 h內是否擴大分為血腫擴大組(92例)、無血腫擴大組(167例)。血腫擴大的定義：根據入院時首次頭顱CT和發病24 h內復查的頭顱CT結果，血腫體積擴大6 mL以上或血腫體積增加33%以上。

1.2 方法 查閱電子病例，收集患者性別、年齡、吸煙、飲酒史等一般資料，患者入院時血壓、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale, GCS)評分、發病至行首次頭顱CT的時間等臨床資料，患者發病6 h內的血液學指標：血常規[(白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血小板)]、血糖、血脂(低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、膽固醇、三酰甘油)、凝血功能指標[活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time ,APTT)、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)]及患者入院時首次頭顱CT和發病24 h內復查的頭顱CT結果。初始血腫體積：利用多田公式計算入院首次頭顱CT結果；血腫生成速度定義為初始血腫體積與發病至首次頭顱CT檢查時間之比；血腫密度異質性定義為“島征”、“黑洞征”、“混雜征”出現一種或多種。頭顱CT由至少兩名醫師獨立評判。

在通過統計學分析篩選出對于早期血腫擴大有更高價值的預測性危險因素后，利用R軟件rms包畫出預測患者早期血腫擴大的列線圖模型。運用受試者工作特征 (receiver operator characteristic,ROC)曲線、計算一致性指數(consistency index,C-index)評價模型的預測能力，繪制校準曲線評估預測模型的準確性，繪制決策(decision curve analysis，DCA)曲線評價模型的臨床有效性。

2 結果

2.1 sBGICH患者早期血腫擴大的單因素分析 與無血腫擴大組相比，血腫擴大組入院時收縮壓、基礎血腫量、血腫生成速度、血腫密度異質性比例、白細胞、中性粒細胞、NLR、血糖、APTT較高，入院時GCS評分較低，差異均有統計學意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 sBGICH患者早期血腫擴大的單因素分析

2.2 sBGICH患者早期血腫擴大的多因素分析 將單因素分析中差異有統計學意義的指標納入多因素 logistic 回歸分析，由于NLR與白細胞、中性粒細胞存在多重共線性，只選擇NLR納入回歸方程。結果顯示，入院時收縮壓高、基礎血腫量大、血腫生成速度快、存在血腫密度異質性、NLR水平高、血糖高為sBGICH患者早期血腫擴大的危險因素。見表2、3。

2.3 sBGICH患者血腫擴大預測模型的構建 以sBGICH患者是否發生血腫擴大為因變量，以多因素logistic回歸篩選的變量為預測變量，應用R軟件rms包進行列線圖分析，計算各因素總得分，總分范圍為0～220分，總分越高，血腫擴大風險越大，各因素評分及風險見圖1。根據患者入院時收縮壓、基礎血腫量、血腫生成速度、血腫密度異質性、NLR和空腹血糖水平分別取值，通過垂直線在列線圖頂端的得分線上得到相應的分數，隨后相加所有變量的評分得到總得分，可以找到對應的血腫擴大發生風險。例如1名入院時收縮壓為180 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)、基礎血腫量為20 mL、NLR為10、血糖為12 mmol/L、不存在血腫密度異質性、血腫生長速度為5 mL/h的患者，該患者總評分為119分(28+38+20+18+0+15=119)，該患者血腫擴大的風險約為40%。

表2 變量賦值表

表3 sBGICH患者早期血腫擴大的多因素logistic回歸分析

圖1 預測sBGICH患者早期血腫擴大的列線圖模型

2.4 sBGICH患者早期血腫擴大預測模型的驗證

2.4.1 區分度 運用ROC曲線確定預測模型對sBGICH患者早期血腫擴大的預測能力，結果顯示，預測概率P值對應的截斷值為42.4%，曲線下面積為0.836(95%CI：0.784～0.889)，靈敏度為71.3%、特異度為82.2%；利用C-index衡量列線圖的區分度，該預測模型的C-index等于0.815(95%CI：0.786～0.851)。見圖2。

圖2 預測模型的ROC曲線

2.4.2 校準度 經過1 000次有放回的Bootstrap自抽樣進行內部驗證，繪制預測血腫擴大與實際血腫擴大的校準曲線，紅色表示未校正的校準曲線，綠色表示校準后的校準曲線，二者都接近理論曲線。見圖3。

圖3 列線圖預測血腫擴大風險與實際血腫擴大風險的校準圖

2.4.3 臨床有效性 黑線代表所有患者都沒有發生血腫擴大的臨床凈獲益為0；灰線為一條斜率為負值的反斜線，代表所有患者都發生早期血腫擴大時的臨床凈獲益；紅線高于兩條極端曲線的部分代表臨床有效性。筆者發現閾概率為10%～85%時，患者凈獲益比兩條極端曲線高，該模型可選擇的閾概率范圍較大。ROC曲線得到的截斷值42.4%，在此范圍內，當設置42.4%為診斷sBGICH患者早期血腫擴大的閾概率值時，每100例患者有45例凈獲益而不損害他人利益。見圖4。

圖4 列線圖預測早期血腫擴大風險的決策曲線

3 討論

sBGICH患者病情嚴重且變化較快，一旦發生血腫擴大，其病死率、致殘率高，預后不佳，因此早期預測血腫擴大風險，根據不同風險等級制定個體化治療方案有重大意義。本研究建立的列線圖預測模型能精準識別sBGICH后血腫擴大的高危個體，可為判斷sBGICH患者的預后提供參考。

既往研究發現，入院時收縮血壓與基礎血腫量和血腫擴大呈正相關，是sICH患者預后不良的獨立危險因素，原因可能與高血壓時動脈壓力大，增大的動脈壓力促使小血管連續性中斷有關。相關研究發現，早期降壓治療能夠在4 h和6 h內分別將血腫體積降低1.7 mL和3.4 mL；而強化降壓(收縮壓控制在110～139 mmHg)與標準降壓(收縮壓控制在140～179 mmHg)血腫擴大風險和預后并無明顯差別。因此對于sBGICH患者，早期積極降壓是安全的，可有效預防血腫擴大而不增加血腫周圍血流灌注不足的風險。

超過50%的sICH患者有高血糖，研究表明，無論之前有無糖尿病，入院時血糖水平與死亡率之間呈正相關。sICH后短暫高血糖可能與炎癥或其他機制引起的應激反應有關，高血糖能促進自由基生成和炎癥因子釋放，加速血腦屏障的破裂，破壞血腫周圍血管壁的完整性，致使血腫進一步擴大。關于sICH的動物實驗表明，高血糖可加重血管源性腦水腫并加速血腫周圍神經細胞的死亡。但也有研究指出，血糖水平與血腫擴大無關。對于高血糖與血腫擴大是否存在關聯以及sICH患者的目標血糖水平，尚需基礎實驗和大規模臨床實驗闡明。

炎癥反應在sICH患者血腫形成后立即開始，研究顯示炎癥通路的激活是導致繼發性腦損傷的關鍵步驟之一。sICH后血腫成分滲入腦實質激活了過量的小膠質細胞，引發了炎癥信號通路的級聯反應，釋放細胞因子、趨化因子、自由基等毒性化學物質，促進血腫外周炎癥細胞浸潤，炎癥細胞向腦實質的募集和浸潤是繼發性腦損傷發生和進展的關鍵步驟。NLR整合了特異性及非特異性免疫，是反應機體免疫炎癥狀態的綜合性指標，對腦出血轉歸的預測價值較高。Lattanzi等研究表明，高水平NLR與sICH患者早期神經功能損傷和病情惡化有關；Wang等的研究結果則提示急性期NLR水平與初始血腫體積，腦出血病情嚴重程度呈正相關，與本研究結果一致。鑒于NLR廉價快速，有望成為預測sBGICH患者血腫擴大簡單、實用的生物標志物。

頭顱CT作為腦出血診斷的金標準，近年來成為預測血腫擴大的研究熱點。Li等創新性地運用“島征”、“黑洞征”這兩個CT征象預測血腫擴大的風險，其特異性分別為98.2%和94.1%，敏感性卻僅為44.7%和31.9%。Boulouis等提出頭顱CT上出現混雜密度灶可獨立預測血腫擴大 (

OR

=3.42)；本研究將以上CT征象進行改良，將“島征”、“黑洞征”、“混雜征”出現一種或多種定義為血腫密度異質性，將有限的CT資料最大化地應用。結果顯示這一征象為預測sBGICH患者血腫擴大的可靠指標(

OR

=6.671)。鑒于頭顱CT快捷、廉價，在各級醫院均被普及，本模型納入的血腫密度異質性、基礎血腫量、血腫生成速度等指標可被快速獲取，具有較高的臨床實用性和可操作性。

本研究納入的6個指標從多個維度預測sBGICH患者血腫擴大風險，指標簡單易得，該模型區分度、校準度、臨床有效性均較高，預測價值和能力較高，值得臨床推廣。僅納入sBGICH患者，該模型是否適用于其他部位腦出血患者尚未可知；實驗設計上，本研究為回顧性研究，樣本選擇可能存在一定偏倚。

本次研究利用列線圖對sBGICH患者早期血腫擴大風險的預測進行了初步探索，下一步可以進行大樣本、多中心、前瞻性研究進一步證實本次研究的結果，隨著樣本量的增大，可以盡可能全面地納入臨床特征、生物標記物、影像學等多種危險因素，建立更加準確的預測模型以供臨床應用。