新型冠狀病毒肺炎合并急性腎損傷的研究進展

趙 靜 陳大偉 萬 辛

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)自2019年12月出現以來，不僅席卷了全國，而且在全球幾乎所有國家及地區迅速蔓延。截止2021年8月29日，全球累計感染患者超2.1億人，累計死亡患者超450萬人。COVID-19除了引起肺部損傷，還會損傷其他肺外臟器(如心臟、腎臟、眼等)，其中腎臟是最常受累的肺外器官之一。而且COVID-19合并急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是患者預后不良的主要原因之一。因此，本文就COVID-19合并AKI的發病情況、危險因素、病理學表現、發病機制、治療及預后作一綜述，以期對臨床及基礎研究有所幫助。

1 AKI在COVID-19患者中的發病情況

AKI是COVID-19住院患者的常見并發癥。全球COVID-19合并AKI的發病率為0.5%～80%，重癥監護病房(intensive care unit，ICU)中AKI的發病率為6%～80%。在中國，受樣本量及納入人群疾病嚴重程度不同等因素的影響，中國COVID-19合并AKI的發生率為0.5%～27%，ICU患者合并AKI的發生率為6%～43%。而在國外，COVID-19合并AKI的發病率相對偏高。在美國，COVID-19患者的AKI的發病率為5.8%～56.9%，ICU患者中AKI的發病率則高達78%。在意大利，AKI的發病率為17.9%～72.7%。造成國內外發病率差異的可能原因是，與中國相比，這些歐美國家只有病情較重的患者才會入院治療。因此，在COVID-19患者的診治過程中應當警惕AKI的發生。

2 AKI發生的危險因素

COVID-19合并AKI的危險因素主要包含以下幾方面：

2.1 年齡 新冠肺炎合并AKI組的平均年齡明顯高于非AKI組，這可能與老年人往往伴隨更多基礎疾病相關，如高血壓病、糖尿病、心血管疾病等。

2.2 性別 AKI組男性占比顯著高于非AKI組，男性發生AKI的風險是女性的1.02～2.73倍。

2.3 合并基礎疾病 ①慢性腎臟病：COVID-19患者AKI組和非AKI組相比，存在慢性腎臟病病史的患者發生AKI的風險是無慢性腎臟病患者的42.2倍。②糖尿病：患有糖尿病的COVID-19患者發生AKI的風險增加了76%。③高血壓病：既往有高血壓病的COVID-19患者發生AKI的風險增加了25%。

2.4 機械通氣和血管活性藥物的使用 機械通氣和血管活性藥物的使用使COVID-19患者發生AKI的風險顯著增加，使用機械通氣的患者發生AKI的風險是未使用機械通氣患者的10.7倍，使用血管活性藥物的患者發生AKI的風險是未使用患者的4.53倍。

2.5 其他 COVID-19患者合并AKI還與種族、肥胖相關。肥胖患者發生AKI的風險比非肥胖患者增加了11%，黑人患者發生AKI的風險較其他種族患者增加了23%。

3 COVID-19合并AKI的腎臟病理學表現

COVID-19合并AKI的患者表現出不同的腎臟病理類型，目前相關的病理研究多來自病例報道，主要包括急性腎小管損傷、急性間質性腎炎、腎小球病變及血栓性微血管病變。

3.1 急性腎小管損傷 COVID-19患者合并AKI最常見的腎臟病理表現是急性腎小管損傷。光鏡下腎臟的病理學表現主要是急性腎小管損傷和內皮損傷，包括近端小管刷狀緣消失、小管上皮細胞空泡變性和管腔擴張伴細胞碎片。腎小管損傷的原因有很多，可能與患者發生膿毒血癥相關，部分重癥監護室的患者可能與用藥較多及腎臟缺血相關。

3.2 急性間質性腎炎 部分COVID-19患者合并AKI的腎臟病理表現為急性間質性腎炎(acute interstitial nephritis, AIN)，AIN的發生與間質炎癥細胞浸潤有關。研究顯示，腎小管間質中CD68巨噬細胞是最主要的炎癥細胞，而CD4T淋巴細胞和CD56自然殺傷細胞(NK細胞)則相對較少，還伴有不同程度的纖維化。

3.3 腎小球病變 COVID-19患者腎小球病變中最具有特征性的類型是塌陷型腎小球病變，表現為足細胞增生腫脹，細胞內見顯著的嗜酸性蛋白滴，電鏡下可見足細胞微絨毛化。塌陷型腎小球病變似乎與具有高危APLO1基因型(G1/G1、G1/G2或G2/G2)的非洲裔特異性相關。除了塌陷型腎小球病變，其他腎小球病變也有報道，如抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎、抗腎小球基底膜病、膜性腎病以及微小病變型腎病。COVID-19患者腎小球病變的發病機制尚不清楚，可能是因為這些患者本身有腎小球病變傾向，新冠肺炎病毒感染以及由此引發的炎癥反應則是“二次打擊”，從而造成腎臟損傷。

3.4 血栓性微血管病變 Tang等研究顯示，在COVID-19患者的腎活檢中發現腎皮質彌漫性壞死和廣泛的腎小球微血栓。COVID-19相關的凝血障礙已被廣泛報道，嚴重的炎癥反應引起的彌漫性血管內凝血可能是發生血栓性微血管病變的機制。

4 COVID-19合并AKI的發生機制

4.1 病毒的直接攻擊 新型冠狀病毒(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)與SARS冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)具有類似的受體結構，均為血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2),而且2種病毒都是通過病毒表面的S蛋白與宿主細胞中的ACE2結合，從而造成靶器官的損傷。人體組織RNA測序顯示，ACE2在腎臟的表達幾乎是肺組織的100倍，且在近端小管表達較多，腎小球表達較少，相比SRAS-CoV病毒，SARS-CoV-2與受體蛋白ACE2的親和力高10～20倍，這可能是COVID-19較嚴重急性呼吸綜合征更容易發生腎損傷的原因。Diao等報道了6例新冠肺炎死亡患者的尸檢結果，腎組織HE染色主要表現為急性腎小管壞死，病毒殼核蛋白抗原在這6例患者的腎臟組織中均成陽性。Su等也報道了中國26例新冠肺炎死亡患者的腎臟病變，電鏡下，在近端小管上皮細胞胞漿及足細胞內發現了病毒顆粒。在免疫熒光染色下，有3例近端小管上皮細胞胞質中SARS-CoV呈陽性。在中國，有學者在患者的尿液中分離出SARS-CoV-2病毒，病毒可能入侵泌尿系統，并從腎小球濾過進入尿液。總之，這些研究都證實了SARS-CoV-2可以直接攻擊腎臟并造成腎臟損傷。

4.2 ACE2的表達下調 研究表明，冠狀病毒感染會導致ACE2的表達下調。ACE2是腎素-血管緊張素系統(rennin angiotensin system, RAS)的重要組成部分。RAS有2條調節軸：ACE-AngⅡ-AT1R調節軸和ACE2-Ang1-7-MasR反調節軸，經典的RAS涉及血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ, AngⅠ)向Ang Ⅱ的轉化和AngⅡ與血管緊張素-1受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor, AT1R)的結合，該條通路的主要作用是介導血管收縮、氧化應激、炎癥和纖維化。RAS新通路(ACE2-Ang 1-7-MasR 反調節軸)中的Ang 1-7在腎臟中起到舒張血管、抗纖維化、抗增生和抗炎的作用。ACE2表達下調，減少了AngⅡ的水解，導致AngⅡ激活介導腎損傷，同時也削弱Ang 1-7的腎臟保護作用。

4.3 免疫介導損傷 SARS-CoV-2可損傷T淋巴細胞，破壞機體免疫系統。COVID-19患者體內腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-12及干擾素α均明顯升高，提示細胞因子風暴的存在。細胞因子風暴中涉及的多種細胞因子都能與腎臟固有細胞相互作用，介導內皮損傷、小管功能障礙，導致AKI的發生。

4.4 其他因素 ①很多COVID-19患者除了經歷長時間的發熱、呼吸急促，還會出現胃腸道癥狀，如：惡心嘔吐、腹痛腹瀉等，從而導致低血容量，引起腎前性AKI。②新冠肺炎相關的巨噬細胞激活、細胞因子風暴、補體激活等免疫反應可導致組織因子的釋放和凝血因子的激活，從而容易出現高凝狀態。凝血功能的異常會導致微血管損傷，促進皮質壞死及腎小管損傷。③腎毒性藥物的使用，如抗生素、抗病毒藥物以及部分中藥，都可能引起藥物相關性AKI的發生。④過度的炎癥反應、細胞凋亡、線粒體應激等均可導致膿毒癥相關AKI的發生。⑤此外，橫紋肌溶解癥、嚴重的代謝性酸中毒和高鉀血癥也會加劇腎損傷，導致AKI的發生。

5 COVID-19合并AKI的治療

到目前為止，尚無特效藥治療COVID-19導致的AKI。對于COVID-19合并AKI的治療主要包括一般治療、抗病毒藥物、糖皮質激素以及腎臟替代治療。

5.1 一般治療 ①密切監測尿量及肌酐，早期發現腎功能的變化。②避免腎毒性藥物的使用，調整經腎臟排泄藥物的劑量。③液體管理：COVID-19患者容易出現入量不足，不顯性失水增加，加重腎臟缺血，但是隨著腎損傷加重，容易導致容量負荷加重，所以要針對不同病情采用不同的液體管理策略。研究表明，在危重患者中使用平衡晶體液進行初始容量擴張可以降低AKI的風險，因此，輕癥患者早期補充液體推薦使用平衡晶體液。

5.2 抗病毒藥物 到目前為止，在臨床上已使用過的抗病毒藥物有多種，包括干擾素α、洛匹那韋、利巴韋林、瑞德西韋、氯喹等。雖然抗病毒藥物能改善部分患者的癥狀，但是也會導致不同程度的不良反應。因此，在臨床工作中，還需要進一步摸索，觀察劑量安全性及有效性，進行不良反應監測，及早發現并處理，避免因藥物引起的AKI。

5.3 糖皮質激素 糖皮質激素是臨床上應用廣泛的藥物，具有強大而有效的抗炎和免疫抑制作用。在COVID-19重癥患者中可發生膿毒癥性AKI。在膿毒血癥相關AKI中，糖皮質激素可改善近端腎小管缺血再灌注的損傷、降低氧化應激和修復腎小管線粒體結構從而抑制腎小管的凋亡。但是大劑量的應用糖皮質激素會抑制免疫反應，延緩病毒的清除和增加繼發感染等情況。因此，在臨床工作中，應充分掌握其適應證和禁忌證，在關鍵節點上短療程使用的同時，劑量應結合病情特點，及時進行療效評價，同時注意監測不良反應。

5.4 腎臟替代治療 眾所周知，腎臟替代治療是減輕體內炎癥風暴、清除毒素的重要方法。研究表明，COVID-19 患者會發生細胞因子風暴和膿毒血癥。因此，COVID-19 患者可以通過連續性腎臟替代治療清除有害物質，從而維持內環境及血流動力學穩定。國家衛健委發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案試行第七版》建議，在重癥患者中發生高鉀血癥、酸中毒、肺水腫或水負荷過重以及多器官功能不全時可使用連續性腎臟替代治療，也可以選擇血液凈化清除炎癥因子阻止細胞因子風暴，從而減輕炎癥反應對機體的傷害。

6 預后

COVID-19患者合并AKI的住院期間病死率為8%～23%。在對COVID-19合并AKI的出院患者進行隨訪中發現，AKI 1～3期的3 216例患者中，1 553例(48.3%)死亡，在接受透析的AKI患者中，病死率高達83.1%。此外，COVID-19合并AKI的患者中有5%～35%在住院期間需要腎臟替代治療。甚至部分患者在出院后仍需要繼續行腎臟替代治療。國外研究隨訪發現，AKI 1～3期患者中，25.9%患者在出院后仍需要腎臟替代治療，在AKI 3D期患者中，這一比例接近1/3。以上研究都證實了COVID-19合并AKI患者短期預后不佳。目前尚缺乏有關COVID-19合并AKI患者的遠期預后報道，因此，需要臨床工作者對這些患者進行長期隨訪，定期監測腎功能。

COVID-19合并AKI的發病率和病死率較高，且與患者的不良預后有關。因此，深入研究COVID-19合并AKI的流行病學、病理學表現、發病機制，不斷優化合并AKI患者的治療策略，對降低病死率及改善遠期預后具有重要意義。