丙泊酚影響乳腺癌轉移 復發機制的研究進展

熊 超 翟文虎 張先杰

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在世界范圍內是僅次于肺癌的第2大致死原因。目前外科手術治療仍是其最主要、最有效的治療方法，手術過程中難免存在微小殘留病變，并主要通過血液及淋巴系統發生局部或轉移性復發，也是導致乳腺癌患者死亡的主要原因。影響乳腺癌轉移復發的因素眾多，而腫瘤是否復發轉移，很大程度取決于患者自身的抗瘤能力與腫瘤致瘤能力的相對強弱。在圍術期，抗瘤作用往往處于劣勢，手術創傷通常會導致免疫抑制，減少抗腫瘤相關因子的合成釋放，增加促瘤因子的釋放，易導致腫瘤的轉移復發，因此優化圍術期的管理，減少乳腺癌患者的轉移復發具有重要意義。乳腺癌患者圍術期不可避免使用各種麻醉藥物，研究表明，以丙泊酚為代表的麻醉藥物可以通過影響免疫系統、調節促瘤因子的合成等途徑參與腫瘤轉移復發的調節。本文就以丙泊酚對乳腺癌患者免疫系統及腫瘤癌細胞的影響2個方面，對丙泊酚影響乳腺癌轉移復發的機制進行綜述。

1 丙泊酚對免疫系統的影響

圍術期免疫系統的功能狀態對腫瘤的復發和轉移具有重要的作用，特別是細胞免疫系統，將直接參與對抗殘留腫瘤細胞，而圍術期手術創傷的應激反應通常導致免疫抑制。圍術期麻醉藥物的使用在一定程度上對免疫系統產生影響。自然殺傷細胞(natural killer cell,NK)與細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)在免疫性抗腫瘤作用及抑制腫瘤相關炎癥反應中起到至關重要的作用，特別是NK細胞，可參與腫瘤細胞的破壞，抑制腫瘤的轉移。Buckley等在一項研究麻醉藥物及方式對NK細胞抗腫瘤活性的研究中發現，以丙泊酚為主的靜脈麻醉聯合椎旁神經阻滯與以七氟醚為主的吸入全麻藥物相比，更有助于維持NK細胞的抗腫瘤活性，減輕免疫抑制。Cho等也在比較丙泊酚為主的靜脈麻醉復合酮咯酸術后鎮痛與七氟醚為主的吸入麻醉復合芬太尼術后鎮痛對乳腺癌患者免疫功能的影響的研究中發現，丙泊酚為主的靜脈麻醉復合酮咯酸術后鎮痛可以減少對免疫系統影響，抑制NK細胞的降低。而Lim 等在比較丙泊酚與七氟醚對乳腺癌患者免疫系統影響的研究中發現，丙泊酚與七氟醚對乳腺癌患者NK細胞、CTL細胞的影響之間并無差異，但是其并沒有測定細胞的活性，同時Buckley等的研究中丙泊酚組同時聯合椎旁神經阻滯，可能導致研究結果存在差異。

髓源性抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)在腫瘤免疫逃逸中起到重要作用，其數量的升高與腫瘤分期較晚、腫瘤進展、不良預后相關。在比較丙泊酚為主的靜脈麻醉與七氟醚為主的吸入麻醉對乳腺癌患者MDSCs的影響的研究中發現，二者并沒有顯著差異。程序性死亡配體1(programed death-ligand 1,PDL-1)是一種T細胞抑制分子，通常在惡性腫瘤中高表達，起到逃避免疫監視的作用，從而促進腫瘤的生長和轉移，同時PDL-1促進干細胞生物特性因子Nanog的表達，使腫瘤細胞保持持續分化增殖的能力，在腫瘤的生長轉移復發中起到重要作用。微球體是一種評估腫瘤干細胞形成腫瘤的標志，可以通過微球體的計數評估腫瘤的形成情況。Zhang等在探究丙泊酚對乳腺癌干細胞的影響的研究中發現，丙泊酚可以通過減少PDL-1/Nanog的表達，減少微球體的形成，抑制腫瘤的生長。中性粒細胞-淋巴細胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)和血小板-淋巴細胞比率(platelet-lymphocyte ratio,PLR)的升高被認為是實體腫瘤中不良反應的炎癥標志物，并與縮短乳腺癌復發時間有關。Ní Eochagáin等在比較丙泊酚與七氟醚麻醉對乳腺癌患者NLR與PLR的影響研究中發現，丙泊酚為主的靜脈麻醉能夠削減NLR的升高，改善腫瘤預后。臨床組織學研究表明,除NK細胞外,癌組織內其他免疫細胞和μ阿片類受體(μ-opioid receptors,MOR)可以預測腫瘤的預后。Levins等在比較不同麻醉技術對乳腺癌患者μ阿片類受體表達和免疫細胞浸潤的影響中發現，丙泊酚為主的靜脈麻醉聯合椎旁神經阻滯相對于七氟醚復合阿片類藥物的全身麻醉可以減少MOR的表達，但對其它免疫細胞的影響未見差異。綜上所述，丙泊酚主要通過增加NK細胞數量及活性、上調PDL-1途徑的表達、降低NLR以及減少MOR表達等免疫系統相關途徑，進而減少乳腺癌細胞的轉移復發。影響免疫系統的因素眾多，目前的研究中,丙泊酚的使用通常伴隨著更多阿片類藥物的使用，以及聯合椎旁阻滯等因素，都會對結果產生較大的影響，有必要行進一步研究探討其中的機制。

圖1 丙泊酚對乳腺癌患者免疫系統的影響

2 丙泊酚對乳腺癌細胞的影響

丙泊酚對乳腺癌細胞的作用主要集中在體外試驗研究。基質金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases, MMPs)是一種重要的蛋白酶，參與促進乳腺癌侵襲轉移，其機制之一是MMPs的過表達使底物水解，導致細胞外基質與基底膜之間的屏障消失或減弱，使腫瘤細胞滲透基底膜并侵入周圍組織，促進癌細胞的侵襲轉移。Li等在丙泊酚對乳腺癌細胞MMP-2、MMP-9表達的影響的研究中發現，丙泊酚可以抑制核因子kB(nuclear factor kappa beta ,NF-kB)途徑的激活減少MMP-2、MMP-9的表達，減少腫瘤細胞的浸潤。Deegan等的體內試驗中發現，以丙泊酚為主的靜脈麻醉聯合椎旁神經阻滯可以減少乳腺癌患者MMP-3、MMP-9以及白細胞介素-1β(interleukin -1β,IL-1β)的表達，增加IL-10的表達，減少細胞的浸潤。許亞梅也在體外研究中證實，丙泊酚可呈時間依賴性地通過抑制乳腺癌MDA-MB-231細胞中MMP-9、Cyclin D1、p-ERK蛋白的表達，顯著抑制細胞遷移侵襲能力，并呈時間-劑量依賴性地抑制乳腺癌細胞增殖。

體外試驗中直接加入丙泊酚可能并不能直接反映腫瘤患者全身系統的復雜性，因此利用乳腺癌患者麻醉后血清進行體外實驗得到一些研究者的注意。王建偉等在不同藥物麻醉的乳腺癌患者血清對乳腺癌MDA-MB-231細胞凋亡的影響的研究發現，乳腺癌患者經丙泊酚為主的靜脈麻醉及七氟醚為主的吸入麻醉后血清均能有效的促進乳腺癌MDA-MB-231細胞的凋亡。但在Jaura等研究中發現，接受以丙泊酚聯合椎旁神經阻滯麻醉的乳腺癌患者血清相比七氟醚為主的吸入麻醉的乳腺癌患者的血清，更能促進乳腺癌MDA-MB-231細胞的凋亡。與王建偉等的研究結果不一致，可能與丙泊酚組聯合椎旁神經阻滯可以顯著減少阿片類藥物的使用有關。

H19是一種長鏈非編碼RNA (lncRNA)，在多種腫瘤組織中過表達，并認為其與腫瘤細胞的增殖、侵襲轉移作用密切相關。白建杰等在研究丙泊酚對乳腺癌MDA-MB-231細胞H19表達的影響研究中發現，丙泊酚可以呈劑量依賴性的下調H19的表達，抑制乳腺癌細胞的侵襲和轉移。趨化因子及其受體與腫瘤復發和轉移的密切關系已經得到證實，CXC趨化因子受體(CXC-chemokine receptor，CXCR)4/CXCR7介導的信號轉導被認為在腫瘤轉移和復發中起著重要作用。楊陶波等在研究丙泊酚對乳腺癌MCF-7細胞CXCR4/CXCR7表達和體外遷移影響的研究中發現，丙泊酚可以減少乳腺癌細胞CXCR4/CXCR7的表達，降低其遷移能力，而不降低細胞的活性，但并未減少相應mRNA的表達，其機制可能是丙泊酚加快CXCR4/CXCR7蛋白降解，或在基因轉錄后水平發揮了調節作用，尚需進一步研究證實。血管生成是腫瘤從宿主處獲得自身血液供應的過程，轉移常與原發腫瘤的生長有關，在繼發性腫瘤的形成過程中是至關重要的，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)在腫瘤的生長和轉移過程中起到重要作用。Looney等在研究以丙泊酚為主的靜脈麻醉聯合椎旁神經阻滯與七氟醚復合阿片類藥的吸入麻醉對乳腺癌患者血清VEGF及TGF-β表達水平的變化的研究中發現，丙泊酚組并不增加術前與術后VEGF的表達，而七氟醚組術后VEGF表達增加，但是七氟醚組術后TGF-β較術前表達減少，丙泊酚組術后較術前增加，可能與乳腺癌患者分期有關，研究認為乳腺癌早期，TGF-β主要起到抑制組織生長的作用，而在進展期乳腺癌中，TGF-β則主要參與血管生成，促進腫瘤生長轉移。Yan等研究比較了以丙泊酚-瑞芬太尼為主的靜脈麻醉與七氟醚為主的吸入麻醉對乳腺癌患者血清VEGF及TGF-β表達的影響，七氟醚組術后VEGF表達增加，而兩組TGF-β表達無明顯差異。與Looney等研究中VEGF表達變化結果基本一致，而TGF-β表達變化存在差異，可能與前者聯合椎旁神經阻滯，以及腫瘤的分期分級不同有關。

microRNAs是一類具有非蛋白編碼能力的RNA，主要參與基因的調節以及多種細胞過程，包括細胞分化、增殖、凋亡、胚胎發育、應激反應、干細胞自我更新和代謝等。microRNAs對乳腺癌的發生發展的影響也得到了一定的研究。Yu等在丙泊酚誘導乳腺癌細胞凋亡的研究中發現，丙泊酚可以減少乳腺癌細胞miR-24的表達，并通過下游的P27促進乳腺癌細胞凋亡，抑制乳腺癌細胞的生長。同時研究證實miR-21與各種癌癥中增殖作用密切相關，miR-21能夠通過PTEN依賴性的磷酸肌醇3激酶/蘇氨酸激酶(phosphoinositol 3 kinase/threonine kinase,PI3K/Akt)信號通路促進癌細胞增殖。在乳腺癌中，miR-21參與調節膽固醇酰基轉移酶1抗體(cholesterol acyltransferase 1 antibody,ACAT1)的表達，促進乳腺癌MCF-7細胞增殖，減少凋亡。Du等研究發現，丙泊酚可以通過減少miR-21的表達，從而抑制乳腺癌MCF-7細胞的增殖及上皮間質轉化，具體機制包括抑制PI3K/Akt等途徑的激活，抑制乳腺癌的發生發展。

乳腺癌易通過血液及淋巴途徑發生轉移，有研究者比較了不同麻醉藥物對乳腺癌肺轉移的影響。Li等通過異種移植技術構建小鼠乳腺癌模型，并在不同麻醉方式下切除小鼠的乳腺癌固體腫瘤后，測定肺轉移情況，結果發現，七氟醚能增加激活血清IL-6的水平并激活信號轉導子與轉錄激活子基因(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)，促進CD11b+髓細胞向肺的浸潤，丙泊酚為主的靜脈麻醉較七氟醚為主的吸入麻醉減少乳腺癌的肺轉移。Freeman等也在小鼠模型上進行了相似的研究，在七氟醚麻醉下比較了丙泊酚、利多卡因、甲強龍對乳腺癌小鼠發生肺轉移的情況，結果發現丙泊酚及利多卡因可以減少乳腺癌肺轉移，而甲強龍增加肺轉移。

圖2 丙泊酚對乳腺癌細胞的影響

3 小結與展望

隨著研究發現麻醉藥物可能對腫瘤患者預后產生影響后，麻醉藥物對腫瘤細胞的影響得到越來越多的關注，特別是需要手術切除的固體腫瘤，在手術期間難免會接受不同的麻醉藥物，人們期待有一種可以改善腫瘤患者預后的麻醉藥物，推廣至腫瘤患者的應用，但是目前并不能得出肯定的結論。目前相關研究主要集中在麻醉藥物對腫瘤患者免疫系統、細胞凋亡、抑制腫瘤生長轉移的影響等，機制的研究主要集中在體外實驗，在體實驗研究機制研究較少，能提供的證據相對不足，進一步的研究仍然是有必要的。與丙泊酚相對立的吸入麻醉藥七氟醚被認為不利于乳腺癌患者預后，而最新的多種心、大樣本的臨床對照實驗證實，丙泊酚與七氟醚之間對乳腺癌患者的預后并無顯著影響，但是也不能完全否定麻醉藥物對腫瘤細胞的影響。腫瘤本身的分期分級、手術因素可能掩蓋其具體作用，提示臨床應該更加客觀的看待不同的麻醉藥物在腫瘤患者手術期間的應用，以制定個體化的麻醉方案。