甲氨蝶呤聯(lián)合防己黃芪湯治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響

卓 勤，魏 璐

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430061；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科，湖北 武漢 430061）

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是中老年常見(jiàn)的自身免疫性疾病，以炎性細(xì)胞浸潤(rùn)滑膜為主要病理改變，可累及雙手、腕關(guān)節(jié)、膝及髖關(guān)節(jié)等部位，若治療不當(dāng)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞、畸形及功能喪失等情況[1，2]。目前，RA 尚無(wú)特效根治藥，以保護(hù)關(guān)節(jié)功能為主要治療原則。甲氨碟呤是現(xiàn)階段首選抗風(fēng)濕藥物，該藥起效快、療效肯定，但毒副作用較為明顯，不利于長(zhǎng)期治療[3]。中醫(yī)認(rèn)為RA 可歸屬于“痹證”“歷節(jié)風(fēng)”等范疇，是由風(fēng)寒濕邪痹阻氣血經(jīng)絡(luò)所致，其病機(jī)在于氣血經(jīng)絡(luò)痹阻，因此，當(dāng)以祛風(fēng)散寒、活血通絡(luò)作為臨床治療原則[4]。防己黃芪湯是當(dāng)前常用祛濕方劑，療效理想，且副作用小，將其與甲氨碟呤聯(lián)合應(yīng)用于RA 治療中，可充分發(fā)揮其辨證論治優(yōu)勢(shì)[5，6]，促進(jìn)臨床效果的進(jìn)一步提升。本研究結(jié)合2020 年6 月-2021 年6 月湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的92 例RA 患者，研究甲氨蝶呤聯(lián)合防己黃芪湯治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月-2021 年6 月湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的92 例RA 患者，依照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組46 例。對(duì)照組男29 例，女17 例；年齡43～72 歲，平均年齡（57.83±4.59）歲；病程2～11 年，平均病程（5.64±0.72）年。觀察組男27 例，女19 例；年齡45～74 歲，平均年齡（57.69±4.63）歲；病程2～11 年，平均病程（5.49±0.81）年。兩組性別、年齡、病程資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者均自愿參與，并簽署同意書(shū)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2010 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）與歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）聯(lián)合頒布的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中風(fēng)寒濕痹證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③無(wú)藥物禁忌。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并其他風(fēng)濕性疾病者；②嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病及精神病者；③關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形、難以判定療效者；④2 個(gè)月內(nèi)曾用激素或長(zhǎng)期服用抗風(fēng)濕藥難以停用者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 給予甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H31 020644；規(guī)格：2.5 mg/片）口服治療，10 mg/次，1 次/周，療程3 個(gè)月。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予防己黃芪湯治療，組方：黃芪30 g、防己10 g、桂枝10 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、細(xì)辛6 g、川芎15 g、羌活10 g、獨(dú)活10 g、秦艽10 g、懷牛膝10 g、海桐皮10 g、海風(fēng)藤10 g、生姜15 g、大棗10 g、甘草6 g，和水煎服，1 劑/d，分早晚服用，療程3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組癥狀及體征變化情況（晨僵時(shí)間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)目、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）]、28 個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度（DAS28）、綜合療效、不良反應(yīng)（惡心不適、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、脫發(fā)等）、生活質(zhì)量。DAS28[8]=［0.56×壓痛關(guān)節(jié)數(shù)＋0.28×腫脹關(guān)節(jié)數(shù)＋0.70×Ln（ESR）］×1.08＋0.16。綜合療效[9]：完全緩解：炎性關(guān)節(jié)痛消失，無(wú)晨僵，關(guān)節(jié)檢查未發(fā)現(xiàn)滑膜炎，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常；好轉(zhuǎn)：壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)改善數(shù)量達(dá)50%，晨僵明顯緩解，關(guān)節(jié)檢查未發(fā)現(xiàn)滑膜炎，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善；無(wú)效：未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。有效率=（完全緩解+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。生活質(zhì)量：采用健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）[10]評(píng)定，總分0～100 分，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組癥狀及體征變化情況比較 兩組晨僵時(shí)間縮短，壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目減少，且觀察組晨僵時(shí)間短于對(duì)照組，壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組晨僵時(shí)間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)目、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目比較（）

表1 兩組晨僵時(shí)間、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)目、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組RF、ESR、CRP 水平均有下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組RF、ESR、CRP 水平比較（）

表2 兩組RF、ESR、CRP 水平比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組DAS28 比較 兩組DAS28 均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組DAS28 比較（）

表3 兩組DAS28 比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組綜合療效比較 觀察組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組綜合療效比較[n（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%（2/46），2 例均為輕度惡心不適，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為17.39%（8/46），其中惡心不適4 例、皮疹2 例、轉(zhuǎn)氨酶升高1 例、脫發(fā)1 例，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.039，P=0.044）。

2.6 兩組生活質(zhì)量比較 治療前，觀察組SF-36 評(píng)分為（63.94±4.27）分，略低于對(duì)照組的（64.12±4.35）分，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.200，P=0.842）；治療后，觀察組SF-36 評(píng)分為（87.35±4.58）分，高于對(duì)照組的（76.98±4.76）分，且均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.647，P=0.000）。

3 討論

RA 發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與多因素引起的免疫損傷及修復(fù)過(guò)程有關(guān)，其治療目的在于控制病情發(fā)展、改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能、提高患者預(yù)后質(zhì)量，現(xiàn)以早期藥物治療為主[11]。甲氨蝶呤是現(xiàn)階段常用抗風(fēng)濕藥，屬于二氫葉酸還原酶抑制劑，可抑制嘌呤及嘧啶核苷酸生物的合成，減少炎性滲出，降低機(jī)體紅細(xì)胞沉降率，進(jìn)而改善癥狀[12，13]，該藥短期療效確切，但存在一定毒副作用，易導(dǎo)致患者耐受性下降，進(jìn)而影響其依從性與配合度，不利于臨床療效及預(yù)后結(jié)局的改善[14]。RA 在中醫(yī)學(xué)屬“痹證”“歷節(jié)風(fēng)”范疇，其病機(jī)在于氣血經(jīng)絡(luò)痹阻，多與本虛不足、感受外邪有關(guān)，氣血運(yùn)行不利則日久成痹[15，16]。有研究顯示[17]，該病需三因并治，即散邪、活血、扶正，以達(dá)到治療目的。防己黃芪湯是益氣祛風(fēng)、滲濕止痛之良方，出自《金匱要略》，方中黃芪可健脾固表、補(bǔ)中益衛(wèi)，防己則具有祛濕止痛之效，二者共為君藥，可發(fā)揮祛風(fēng)散寒、除濕止痛的作用；同時(shí)，桂枝溫通經(jīng)脈，可助陽(yáng)化氣，細(xì)辛解表散寒，川芎活血行氣，羌活、獨(dú)活、秦艽、海桐等藥材則有散寒解表、祛風(fēng)止痛之效，可共為臣藥；懷牛膝可補(bǔ)腎活血，白術(shù)、茯苓等則可燥濕利尿、利水消腫，是為佐藥，配合甘草調(diào)和，諸藥齊用，共奏祛風(fēng)散寒、除濕止痛之效[18-20]。

本研究結(jié)果顯示，兩組晨僵時(shí)間縮短，壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目減少，且觀察組晨僵時(shí)間短于對(duì)照組，壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目少于對(duì)照組（P＜0.05），提示甲氨蝶呤聯(lián)合防己黃芪湯可縮短RA 晨僵時(shí)間，減少其病痛關(guān)節(jié)數(shù)量，促進(jìn)整體癥狀的改善，這與張愛(ài)民等[21]研究一致。RF、ESR、CRP 作為RA 疾病的標(biāo)志性指標(biāo)，其水平高低可直接反映出患者的病情程度，而DAS28 則是評(píng)價(jià)患者疾病活動(dòng)度的常用方式，得分越高提示疾病活動(dòng)度越高[22]。本研究結(jié)果中，兩組RF、ESR、CRP 水平及DAS28 均有下降，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），表明甲氨蝶呤聯(lián)合防己黃芪湯對(duì)RA 病情具有積極的改善作用。從現(xiàn)代藥理分析來(lái)看，防己黃芪湯組方中的防己富含生物堿類(lèi)及甾體類(lèi)成分，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、利尿等作用；而黃芪富含黃酮類(lèi)、皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)、氨基酸類(lèi)及甾醇類(lèi)物質(zhì)，可促進(jìn)機(jī)體代謝，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫[23]；此外，獨(dú)活含有香豆素類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)成分；研究表明[24]，中、高劑量的獨(dú)活可抑制足腫脹，改善局部毛細(xì)血管的通透性，具有一定的抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎功效。以上藥物配伍使用，可進(jìn)一步增強(qiáng)其病情控制作用，促進(jìn)相關(guān)功能的康復(fù)。此外，觀察組治療有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），表明甲氨蝶呤聯(lián)合防己黃芪湯可提升RA的整體療效，與華英[25]研究一致。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），提示防己黃芪湯不僅毒副反應(yīng)少，同時(shí)還可減輕甲氨蝶呤引起的不良反應(yīng)，有利于改善患者耐受性。觀察組生活質(zhì)量高于對(duì)照組（P＜0.05），表明甲氨蝶呤聯(lián)合防己黃芪湯方案更有利于患者生活質(zhì)量的提升，可能與其良好的治療有效性及安全性有關(guān)。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合防己黃芪湯治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效確切，可改善患者癥狀及體征，降低疾病相關(guān)指標(biāo)，減少藥物不良反應(yīng)，促進(jìn)生活質(zhì)量的提升，安全可行。